GnRH拮抗劑方案中雌激素預(yù)處理與正常反應(yīng)患者臨床結(jié)局的Meta分析

易思思，梁新紅，丘映

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,南寧市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，南寧 530000)

GnRH拮抗劑方案中雌激素預(yù)處理與正常反應(yīng)患者臨床結(jié)局的Meta分析

易思思，梁新紅，丘映*

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,南寧市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，南寧 530000)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)GnRH拮抗劑方案中應(yīng)用口服雌激素預(yù)處理對(duì)正常反應(yīng)患者體外受精胚胎移植臨床結(jié)局的影響。 方法 以“estrogen”、“in vitro fertilization”、“GnRH antagonist”及其對(duì)應(yīng)的中文詞系統(tǒng)性檢索PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、Wiley Library、Web of Science、ScienceDirect databases及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，時(shí)間限定為1984～2014，所有拮抗劑周期中雌激素預(yù)處理的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。 結(jié)果 共納入4篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。雌激素預(yù)處理的GnRH拮抗劑方案組與無預(yù)處理的GnRH拮抗劑對(duì)照組相比，促性腺激素使用時(shí)長增加[MD=0.87，95%CI：(0.55，1.19)，P<0.01]及總量增加[MD=197.45，95%CI：(164.43，230.47)，P<0.01]，獲卵數(shù)升高[MD=1.49，95%CI：(0.44，2.53)，P<0.01]。兩組患者的繼續(xù)妊娠率[RR=0.90，95%CI：(0.71，1.16)，P=0.43]、臨床妊娠率[OR=0.90，95%CI：(0.65，1.25)，P=0.54]、活產(chǎn)率[OR=0.8，95%CI：(0.54，1.20)，P=0.28]、流產(chǎn)率[OR=0.82，95%CI：(0.42，1.60)，P=0.56]均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論 雌激素預(yù)處理并不影響患者臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率，還能增加獲卵數(shù)。在體外受精-胚胎移植的臨床實(shí)踐中，雌激素預(yù)處理是一種可選的便于生殖中心進(jìn)行周期調(diào)控而不影響患者妊娠結(jié)局的方法。

體外受精-胚胎移植； GnRH拮抗劑； 雌激素； 臨床結(jié)局

(JReprodMed2017，26(4)：345-350)

體外受精-胚胎移植技術(shù)在全球范圍內(nèi)廣泛用于治療各種不孕癥。對(duì)于許多不孕患者，IVF助孕是取得妊娠的唯一希望。經(jīng)過許多學(xué)者的探索及實(shí)驗(yàn)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)成為IVF一種常規(guī)方案。后來，IVF過程中引入口服避孕藥預(yù)處理進(jìn)行周期調(diào)節(jié)及預(yù)防早發(fā)的LH峰[1]。隨后學(xué)者發(fā)現(xiàn)口服避孕藥可以改善卵巢低反應(yīng)或高反應(yīng)患者的妊娠結(jié)局及預(yù)防GnRH-a使用后的卵巢囊腫[2]。2004年左右，促性腺激素釋放激素拮抗劑方案被引入IVF治療中。與GnRH-a長方案相比，拮抗劑方案的特征在于時(shí)間短，簡(jiǎn)單，且有效減少了OHSS的發(fā)生率[3]。但是，在長方案中，促性腺激素的啟動(dòng)有靈活性，這恰恰是拮抗劑方案所缺乏的。這個(gè)靈活性對(duì)患者及生殖中心均有利：能方便患者控制其啟動(dòng)時(shí)間和方便生殖中心用于控制其工作量。而拮抗劑方案卵巢刺激須在月經(jīng)期時(shí)啟動(dòng)，所以拮抗劑方案的周期調(diào)控較困難。而口服雌激素，可以通過抑制患者體內(nèi)自發(fā)性FSH的升高而實(shí)現(xiàn)對(duì)患者月經(jīng)來潮的時(shí)間調(diào)控，并在整個(gè)促排卵(COH)過程中，通過對(duì)體內(nèi)自發(fā)性及外源性FSH的調(diào)控，實(shí)現(xiàn)對(duì)卵泡生長的調(diào)控[4]。從而雌激素便被廣泛應(yīng)用于調(diào)節(jié)患者的卵巢刺激啟動(dòng)及取卵時(shí)間。我們對(duì)拮抗劑方案中應(yīng)用口服雌激素預(yù)處理對(duì)體外受精-胚胎移植患者臨床結(jié)局的影響進(jìn)行最新一次Meta分析，以期對(duì)臨床提供參考。

材料與方法

一、檢索策略

以“estrogen”、“in vitro fertilization”、“GnRH antagonist”為英文檢索詞，系統(tǒng)性檢索了PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、Wiley Library、Web of Science、ScienceDirect databases數(shù)據(jù)庫、歐洲人類輔助生殖及胚胎學(xué)學(xué)會(huì)及美國輔助生殖學(xué)會(huì)的年會(huì)的摘要書籍及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，時(shí)間限定為1984～2014年間所有拮抗劑周期中雌激素預(yù)處理的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并輔以手工檢索會(huì)議資料和追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；(2)實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組都為拮抗劑方案；(3)實(shí)驗(yàn)組為黃體期口服雌激素處理組，雌激素均使用1個(gè)周期，用量為4 mg/d；(4)實(shí)驗(yàn)需包含充足的實(shí)驗(yàn)信息，以方便我們確認(rèn)該實(shí)驗(yàn)是否為真正定義上的隨機(jī)試驗(yàn)，而實(shí)驗(yàn)組與設(shè)立的對(duì)照組在患者一般特征上是否具有均一性。如兩組的基線人口學(xué)特征，促性腺激素刺激方案，移植胚胎數(shù)及所使用的黃體支持等。若有研究中出現(xiàn)信息不全，必要時(shí)郵件聯(lián)系文章原作者，以完善信息；(5)文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)包含繼續(xù)妊娠率、促性腺激素總量、促性腺激素時(shí)長等數(shù)據(jù)。(6)文獻(xiàn)中有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：比值比OR或風(fēng)險(xiǎn)比RR。如無明確給出OR值或RR值，根據(jù)文中提供數(shù)據(jù)可計(jì)算出OR或RR。(7)文獻(xiàn)必須對(duì)結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)解釋，給出確定結(jié)論；(8)實(shí)驗(yàn)對(duì)象為正常反應(yīng)患者：年齡≤38歲、月經(jīng)周期為28～35 d、BMI 18～30 kg/m2、≤2次IVF/ICSI周期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雌激素用于GnRH拮抗劑和GnRH激動(dòng)劑的比較研究；(2)雌激素用于非IVF-ET的研究；(3)GnRH用于非IVF-ET的研究；(4)與GnRH拮抗劑使用效果無關(guān)的研究；(5)失訪率超過20%的研究；非隨機(jī)對(duì)照研究；(6)研究數(shù)據(jù)與其他研究重復(fù)；(7)研究數(shù)據(jù)不全，未報(bào)道或無法計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)指標(biāo)值；(8)雌激素預(yù)處理超過一周期的研究，雌激素使用劑量非4 mg/d的研究。(9)基礎(chǔ)性激素FSH (>12 U/L)或E2(>293.6 pmol/L)，經(jīng)期第3天竇狀卵泡數(shù)(AFC)<5個(gè)，或上周期獲卵數(shù)>20或者<5個(gè)。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)按照J(rèn)üni等[5]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：隨機(jī)方法是否正確；是否做到分配隱藏，方法是否正確；是否采用盲法；有無失訪、退出，如有失訪、退出，是否采用ITT分析。據(jù)此將納人文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三級(jí)：完全滿足以上條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級(jí)；部分滿足以上條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B級(jí)；完全不滿足為C級(jí)。其它影響研究方法學(xué)質(zhì)量的因素包括：是否為多中心研究、兩組間基線是否一致、是否存在混雜因素與交互作用、統(tǒng)計(jì)處理方法是否正確。

四、統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用RR及其95%CI表示，連續(xù)變量則用MD及其95%CI表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。不同研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為P=0.10及I2=50%。無異質(zhì)性或異質(zhì)性不大的結(jié)果(P<0.10，I2<50%)，可采用固定效應(yīng)模型合并分析；如有較大異質(zhì)性者(P>0.10，I2>50%)，首先分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。若納入研究結(jié)果存在明顯臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，僅采用描述性分析。

結(jié) 果

一、納入研究

1.文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果：初檢到文獻(xiàn)45篇，通過閱讀文題和摘要，初篩排除33篇；再通過閱讀全文，復(fù)篩排除7篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和重復(fù)發(fā)表的研究，最終4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合我們的標(biāo)準(zhǔn)，被納入此次分析。這4項(xiàng)試驗(yàn)均于國外開展，其特征被列入表1。

關(guān)于黃體期口服雌激素處理的方法，這4篇文獻(xiàn)稍有不同：預(yù)處理組患者予17β-雌二醇4 mg，1次/日，在月經(jīng)來潮前連續(xù)口服10 d[6-7]；或從月經(jīng)第20天起口服至下周期第2天[8]；以及從月經(jīng)周期的第25天起口服，預(yù)處理時(shí)長為6～10 d(根據(jù)啟動(dòng)預(yù)處理的時(shí)間是否為工作日)[9]。

表1 納入的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的特征

二、Meta分析結(jié)果

1.繼續(xù)妊娠率：共有3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)542例報(bào)道了繼續(xù)妊娠率。各研究同質(zhì)性較好(P=0.55，I2=0%)(圖1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。我們的研究表明，兩組繼續(xù)妊娠率差異比較無顯著意義[RR=0.90，95%CI：(0.71，1.16)，P=0.43]。

2.促性腺激素使用時(shí)長：共有4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)633例報(bào)道了繼續(xù)妊娠率。各研究間方差不齊，具有異質(zhì)性(P=0.02，I2=71%)(圖2)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析顯示，預(yù)處理組促性腺激素使用時(shí)長顯著增長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.87，95%CI：(0.55，1.19)，P<0.01]。

3.促性腺激素使用總量：共有4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)633例報(bào)道了促性腺激素使用總量。各研究間同質(zhì)性較好(P=0.36，I2=7%)(圖3)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。預(yù)處理組促性腺激素使用總量顯著增長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=197.45，95%CI：(164.43，230.47)，P<0.01]。

4.獲卵數(shù)：共有4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)633例報(bào)道了獲卵數(shù)。各研究間有異質(zhì)性(P=0.07，I2=57%)(圖4)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析顯示，預(yù)處理組獲卵數(shù)顯著增長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.49，95%CI：(0.44，2.53)，P<0.01]。

5.臨床妊娠率：共有4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)633例報(bào)道了臨床妊娠率。各研究間同質(zhì)性較好(P=0.11，I2=49%)(圖5)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析顯示，預(yù)處理組臨床妊娠率與對(duì)照組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.90，95%CI：(0.65，1.25)，P=0.54]。

6.流產(chǎn)率：共有3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)543例報(bào)道了流產(chǎn)率。各研究間同質(zhì)性較好(P=0.15，I2=47%)(圖6)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。我們的研究表明，在拮抗劑方案中雌激素預(yù)處理患者的流產(chǎn)率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.82，95%CI：(0.42，1.60)，P=0.56]。

7.活產(chǎn)率：共有2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)467例報(bào)道了活產(chǎn)率。各研究間同質(zhì)性較好(P=0.48，I2=0%)(圖7)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。我們的研究表明，在拮抗劑方案中雌激素預(yù)處理患者的活產(chǎn)率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.8，95%CI：(0.54，1.20)，P=0.28]。

注：R.Fanchin et al.未報(bào)道繼續(xù)妊娠率圖1 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組繼續(xù)妊娠率Meta結(jié)果

圖2 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組促性腺激素使用時(shí)長Meta結(jié)果

圖3 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組促性腺激素總量Meta結(jié)果

圖4 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組獲卵數(shù)Meta結(jié)果

圖5 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組臨床妊娠率Meta結(jié)果

圖6 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組流產(chǎn)率Meta結(jié)果

圖7 雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組活產(chǎn)率Meta結(jié)果

討 論

許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)黃體期使用雌激素，能補(bǔ)充黃體功能不足引起的雌激素下降，維持足夠的雌激素的水平，以對(duì)內(nèi)源性FSH產(chǎn)生抑制作用，防止垂體過早分泌FSH[10-11]。低水平的FSH能防止部分卵泡的提前募集，增加可募集卵泡的反應(yīng)性，有利于改善卵泡早期卵泡發(fā)育的同步化，使得刺激周期產(chǎn)生大小均一、數(shù)目更多的成熟卵泡，也能提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，增加可移植胚胎數(shù)，提高妊娠率。這一作用將在整個(gè)促排卵周期中持續(xù)存在。而卵泡的協(xié)調(diào)同步發(fā)展，對(duì)于GnRH 激動(dòng)劑方案或是拮抗劑方案，乃至后來的妊娠結(jié)局，都是十分有益的。且與經(jīng)典長方案相比，拮抗劑方案中應(yīng)用雌激素預(yù)處理在臨床結(jié)局上，兩者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但雌激素預(yù)處理為中心工作的安排，提供了十分便利的條件[12]。

我們的研究結(jié)果表明，盡管拮抗劑方案中應(yīng)用雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組相比，患者的促性腺激素使用時(shí)長及總量增加，但獲卵數(shù)也相應(yīng)增加。Fanchin等[10]的實(shí)驗(yàn)也支持這一結(jié)論，他們的研究發(fā)現(xiàn)，在控制性促排卵黃體中期給予一定量的雌激素，可延緩卵泡生長速度，降低卵泡早期竇卵泡的不均一性，使得更多卵泡生長、成熟，增加獲卵數(shù)。Hill等[11]發(fā)現(xiàn)，給予雌激素預(yù)處理后，雌激素峰有顯著提高，活產(chǎn)率有升高趨勢(shì)。Frattarelli等[13]通過自身配對(duì)比較，證實(shí)了雌激素預(yù)處理后，COH中獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、胚胎數(shù)以及采卵后第3天≥7細(xì)胞胚胎數(shù)/胚胎數(shù)(2PN)顯著增高。Dragisic等[14]通過自身配對(duì)前后對(duì)照發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用黃體期雌激素及拮抗劑聯(lián)合皮下注射預(yù)處理可以改善卵巢反應(yīng)性，獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、受精率升高，可移植胚胎數(shù)增多。

我們的分析表明，應(yīng)用雌激素預(yù)處理組患者的促性腺激素使用時(shí)長及總量增加，如何能既增加卵巢的反應(yīng)性又不需要增加Gn用量，從而減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是我們下一步需要解決的問題。另外，由于始基卵泡的發(fā)育到成熟周期約為3個(gè)月，連續(xù)應(yīng)用雌激素預(yù)處理3個(gè)周期是否將進(jìn)一步改善卵巢的反應(yīng)性，提高獲卵數(shù)，有待證實(shí)。也有學(xué)者提出口服避孕藥中高效孕激素成分可以協(xié)助雌激素通過負(fù)反饋抑制FSH的上升[15]，因此口服避孕藥聯(lián)合雌激素預(yù)處理也許可以進(jìn)一步改善臨床妊娠結(jié)局[16]。

我們的分析納入的患者為正常反應(yīng)患者，事實(shí)上，已經(jīng)有相當(dāng)一部分學(xué)者將雌激素預(yù)處理運(yùn)用到低反應(yīng)患者的IVF治療中。如在2013年，Davar等[17]發(fā)現(xiàn)對(duì)于低反應(yīng)患者，雌激素預(yù)處理方案除了延長促性腺激素的使用時(shí)長及總量外，無論在種植率上或臨床妊娠率上都與長方案沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但活產(chǎn)率確有升高的趨勢(shì)，是一種值得考慮的方案，該結(jié)論也與Ata等[18]在2011年進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn)結(jié)論相同。

綜上所述，盡管拮抗劑方案中應(yīng)用雌激素預(yù)處理組與對(duì)照組相比，患者的促性腺激素使用時(shí)長及總量增加，但獲卵數(shù)也相應(yīng)增加。雌激素預(yù)處理也并不影響患者臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及繼續(xù)妊娠率，所以我們得出結(jié)論，在體外受精胚胎移植的臨床實(shí)踐中，雌激素預(yù)處理是一種可選的便于生殖中心進(jìn)行周期調(diào)控而不影響患者妊娠結(jié)局的方法。

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[編輯：羅宏志]

Meta-analysis of estrogen pretreatment in ovarian stimulation with GnRH antagonists for IVF

YISi-si，LIANGXin-hong，QIUYing*

CenterforReproductiveMedicine，DepartmentofObstetrics&Gynecology，NanningSecondPeople’sHospital，ThiedAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530000

Objective：To conducted an updated meta-analysis of the efficacy of oral estrogen pretreatment on pregnancy outcome in GnRH antagonist cycles.Methods：All the estrogen pretreatment in GnRH antagonist regimen of randomized controlled trials from 1984 to 2014 were systematically searched with the terms of “estrogen”，“in vitro fertilization” and “GnRH antagonist” from PubMed/MEDLINE，EMBASE，Cochrane Library，Wiley Library，Web of Science，ScienceDirect database，the Chinese Academic Journal，WanFang DATA，VIP database，Chinese Biomedical Literature Database.Results：Four randomized controlled trials were included. Compared with the GnRH antagonist group without estrogen pretreatment，the duration of gonadotropin [MD0.87，95%CI：(0.55，1.19)]，total doses of gonadotropin [MD197.45，95%CI：(164.43，230.47)]，and number of oocytes retrieved [MD1.49，95%CI：(0.44，2.53)] were significantly increased (allP<0.01) in the GnRH antagonist with estrogen pretreatment；while the ongoing pregnancy rate [RR=0.90，95%CI：(0.71，1.16)，P=0.43]，clinical pregnancy rate [OR=0.90，95%CI：(0.65，1.25)，P=0.54]，live birth rate[OR=0.8，95%CI：(0.54，1.20)，P=0.28] and abortion rate [OR=0.82，95%CI：(0.42，1.60)，P=0.56] were not significantly different (P>0.05).Conclusions：Estrogen pretreatment does not affect the clinical pregnancy rate，live birth rate and abortion rate，but increase oocytes retrieved. The estrogen pretreatment is an optional method to facilitate cycle control without affecting pregnancy outcome.

IVF-ET； GnRH antagonist； Estrogen； Clinic outcome

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.011

2016-09-14；

2016-11-06

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(桂科攻0993003A-32)

易思思，女，湖南婁底人，博士研究生,婦產(chǎn)科學(xué)方向.(*

，Email：qiuying@sina.cn)