口服二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合沙格列汀治療的效果與安全性研究

張玉省，黃麗琴，王 芳，王云峰，孫素青，趙占勝(.河北省趙縣人民醫(yī)院內一科，河北 趙縣 0550；.河北省趙縣人民醫(yī)院超聲科，河北 趙縣 0550；.河北省趙縣人民醫(yī)院檢驗科，河北 趙縣 0550； 4.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內分泌科，河北 石家莊 050000)

·論 著·

口服二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合沙格列汀治療的效果與安全性研究

張玉省1，黃麗琴1，王 芳2，王云峰1，孫素青3，趙占勝4*
(1.河北省趙縣人民醫(yī)院內一科，河北 趙縣 051530；2.河北省趙縣人民醫(yī)院超聲科，河北 趙縣 051530；3.河北省趙縣人民醫(yī)院檢驗科，河北 趙縣 051530； 4.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內分泌科，河北 石家莊 050000)

目的探討二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者應用沙格列汀聯(lián)合治療的臨床效果及安全性。方法選取新診斷為2型糖尿病且經二甲雙胍單藥治療12周后效果欠佳的患者86例，隨機分為治療組和對照組各43例。治療組接受沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療；對照組接受阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療。觀察12周，比較2組治療前后空腹血糖(fastingplasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、胰島素、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)等指標。結果治療后，2組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR較治療前明顯降低，空腹胰島素水平較治療前明顯升高，且治療組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR明顯低于對照組，空腹胰島素水平明顯高于對照組(P<0.05)。治療組HbA1c達標率明顯高于對照組(P<0.05)，治療組患者依從性優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結論沙格列汀可以有效控制患者血糖，改善胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷，不良反應發(fā)生率低，適宜于二甲雙胍單藥控制不佳的 2 型糖尿病患者的聯(lián)合治療。

糖尿病,2型；沙格列汀；二甲雙胍

隨著社會經濟的發(fā)展、人們生活方式的改變及人口老齡化的加速，糖尿病患病率快速上升，嚴重威脅著人類健康。2型糖尿病是糖尿病的主要類型，占所有糖尿病患者的90%以上，在全球范圍內呈逐年增高趨勢[1-2]。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的首選藥物，療效確切、臨床應用廣泛。部分患者單藥使用二甲雙胍血糖控制不佳時需聯(lián)合其他藥物。二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑沙格列汀作為新型降血糖藥物，因其降糖效果良好、低血糖風險小、不增加體質量等優(yōu)點已被納入多數(shù)國內外糖尿病診療指南之中[2]。本研究旨在觀察二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者應用沙格列汀聯(lián)合治療的臨床效果及其安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月—2015年2月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內分泌科與河北省趙縣人民醫(yī)院內科收治的新診斷的2型糖尿病患者86例，均為已應用單藥二甲雙胍≥1 500 mg/d治療12周以上但血糖仍控制欠佳(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院64例，趙縣人民醫(yī)院22例)。病例納入標準[3-4]：①符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標準；②病程<1年；③既往應用降糖藥物史<3個月；④糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)為7.0%～9.0%；⑤應用二甲雙胍單藥治療12周以上但血糖控制仍欠佳者。排除標準[3-4]：①伴有心、肝、肺、腎等器官性并發(fā)癥；②妊娠或哺乳期婦女；③消化系統(tǒng)疾病患者；④器官移植患者；⑤對沙格列汀、二甲雙胍、阿卡波糖藥物過敏者。

將86例患者隨機分為治療組和對照組各43例。治療組男性25例，女性18例，年齡51～70歲，平均(59.50±7.50)歲；對照組男性24例，女性19例，年齡50～72歲，平均(61.50±9.50)歲。2組性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組均接受飲食+運動治療。治療組給予沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍方案：沙格列汀(中美上海施貴寶制藥有限公司)5 mg/次，1次/d；二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)500 mg/次，3次/d。對照組給予阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍方案：阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)餐時嚼服，50 mg/次，3次/d，二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)500 mg/次，3次/d。

1.3 觀察指標 所有患者治療前和治療12周后禁食8～10 h葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(fastingplasma glucose,FPG)和餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose，2 hPG)，HPLC法、TOSOH HLC-723G8全自動糖化血糖分析儀測定HbA1c，RIA法、全自動γ放射免疫計數(shù)儀測定空腹胰島素,并同時由專人負責測量記錄患者體質量、臀圍、腰圍、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)。2組血糖控制目標為：FPG 3.9～7.2 mmol/L,2 hPG<10 mmol/L。低血糖定義為：血糖<3.9 mmol/L。采用《2013版中國2型糖尿病防治指南》標準將HbA1c達標值設為：HbA1c<7%，并計算其達標率。服藥治療期間，囑患者每隔2～3 d進行FPG及2 hPG的監(jiān)測，并在出現(xiàn)出汗、心悸不良癥狀時及時進行血糖監(jiān)測并記錄不良反應；統(tǒng)計患者用藥依從性。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據。計量資料比較分別采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床基線資料比較 2組臀圍、腰圍、舒張壓、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、肌酐、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、尿素氮等臨床基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組臨床基線資料比較 (n=43，±s)

2.2 2組相關指標比較 治療前2組FPG、2hPG、HbA1c、BMI、空腹胰島素、HOMA-IR差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR較治療前明顯降低，空腹胰島素水平較治療前明顯升高，且治療組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR明顯低于對照組，空腹胰島素水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后2組BMI與治療前比較及2組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組相關指標比較 (n=43，±s)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.3 2組HbA1c達標率比較 治療后12周，治療組HbA1c達標39例，達標率為90.70%，對照組HbA1c達標28例，達標率為65.12%,治療組HbA1c達標率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.174，P<0.05)。

2.4 2組錯、漏用藥情況比較 治療組錯用藥0例，漏用藥3例(6.98%)；對照組錯用藥5例(11.63%)，漏用藥9例(20.93%)。治療組錯、漏用藥比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.871，P<0.05)。

2.5 2組不良反應比較 治療組低血糖、胃腸道反應(腹瀉、腹脹)、總不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組不良反應發(fā)生率比較 (n=43，例數(shù)，%)

3 討 論

胰島素分泌缺陷及抵抗是2型糖尿病的發(fā)病機制。研究表明新診斷的2型糖尿病患者，其體內的胰島素分泌量與正常人相當，或略高于正常值，所以改善胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷是治療2型糖尿病的關鍵[5-10]。二甲雙胍作為臨床2型糖尿病治療的一線藥物具有降糖效果良好、低血糖發(fā)生風險小、降低患者體質量、預防心血管并發(fā)癥等優(yōu)點。但仍有部分患者應用二甲雙胍單藥方案治療血糖控制效果不佳。為嚴格控制血糖，改善患者預后，需聯(lián)合其他種類降糖藥物。

本研究結果表明，二甲雙胍單藥治療2型糖尿病患者血糖控制效果欠佳時，改為雙藥聯(lián)合方案治療后12周，2組FPG、2 hPG及HbA1c均明顯低于治療前，且治療組低于對照組；治療組HbA1c達標率明顯高于對照組。

沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍可通過作用機制互補改善2型糖尿病患者的糖代謝過程，達到很好的降糖效果。二甲雙胍主要通過減少肝糖的輸出，降低腸道對糖的吸收，增加外周糖的攝取和利用，提高胰島素的敏感性，從而起到降低患者血糖的作用[11]；而基于腸促胰素作用機制的降糖藥物沙格列汀則主要是通過減少胰高血糖素樣肽1(glucagon-likepeptide1,GLP-1)的失活從而增加體內GLP-1水平[12]。GLP-1作為一種在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起重要作用的腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島β細胞分泌胰島素，且GLP-1的這種作用所分泌的胰島素量可達到餐后胰島素分泌總量的50%～70%[13]；此外，GLP-1還可通過抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，降低十二指腸與胃動力，延緩胃排空，從而有效地降低患者FPG及2 hPG[9]。同時二甲雙胍還可對DPP-4產生抑制作用，減少在生理狀態(tài)下DPP-4對體內GLP-1的快速降解，間接延長內源性GLP-1的作用時間[14]。

本研究結果顯示，治療后2組HOMA-IR均明顯低于治療前,表明對血糖的有效控制利于改善胰島素抵抗；且治療組HOMA-IR低于對照組，表明沙格列汀有利于患者胰島素抵抗的改善。

本研究結果顯示，治療組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療低血糖發(fā)生率較低，考慮主要是由于沙格列汀提高了體內的內源性GLP-1，而內源性GLP-1只有在高血糖時才對胰島素的分泌具有促進作用，具有真正的葡萄糖依賴機制，所以不易導致患者出現(xiàn)低血糖事件[15]。治療期間，治療組錯用藥0例、漏用藥3例(6.98%)，對照組錯用藥5例(11.63%)、漏用藥5例(11.63%)，治療組患者錯、漏用藥比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明患者對沙格列汀較阿卡波糖顯示出更好的依從性。

綜上所述，沙格列汀可以較好控制患者血糖，改善胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷，不良反應發(fā)生率較低，且患者胃腸道反應耐受性、患者依從性較好，適宜于二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者的聯(lián)合治療。

[1] 陳燕燕，王金平，安雅莉，等.生活方式干預對糖尿病前期人群心腦血管事件和死亡的影響大慶糖尿病預防長期隨訪研究[J].中華內科雜志，2015,54(1)：13-17.

[2] 辛爽清，米垚川，孫媛媛，等.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床研究[J].實用藥物與臨床，2014,17(10)：1358-1359,1360.

[3] 呂春風，于佩，周賽君，等.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對新診斷2型糖尿病患者的療效及安全性[J].中華糖尿病雜志，2013,5(12):759-762.

[4] 王曉敏，孟作龍，沈利蘭，等.老年2型糖尿病糖化血紅蛋白與血糖波動的相關性分析[J].臨床薈萃，2015，30(9)：1022-1024.

[5] 李瓊，李一梅，謝波，等.阿卡波糖與二甲雙胍治療糖尿病前期療效的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學，2015,18(3)：304-311.

[6] 郭雯，李芳，陳頻，等.單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者分別聯(lián)用利拉魯肽與甘精胰島素26周的療效及安全性比較[J].中華內分泌代謝雜志，2014,30(12)：1086-1091.

[7] 王衛(wèi)慶.早期應用二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療改善2型糖尿病的管理[J].中華內分泌代謝雜志，2016,32(4)：346-348.

[8] 王雯，陳一丁，錢鐵鏞，等.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對老年2型糖尿病患者血糖、血壓及糖化血紅蛋白的影響[J].中國老年學雜志，2016，36(2)：332-333.

[9] 孫莉.沙格列汀治療2型糖尿病的療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015,53(27)：27-29.

[10] 封杰，石萍.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病48例療效評價[J].中國藥業(yè)，2015，24(22):90-91,92.

[11] 劉曉麗，韓峰，楊麗娜，等.沙格列汀對新診斷2型糖尿病患者血脂的影響[J].中國糖尿病雜志，2014,22(11)：987-989.

[12] 蘇向輝，孫侃，宋學峰，等.沙格列汀治療老年糖尿病對肝、腎、心功能的影響[J].中國老年學雜志，2013,33(20)：4978-4979.

[13] 邢建東，姚艷琴，薛文華，等.西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病療效觀察[J].中國藥物與臨床，2016,16(5)：733-735.

[14] 羅建平，高麗萍，李博慧，等.吡格列酮合并二甲雙胍治療新診斷的2型糖尿病臨床效果分析[J].中國實用醫(yī)藥，2016,11(9)：152-153.

[15] 王永迪，周玉萍，趙紅霞，等.沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病30例療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013,11(34)：389,390.

(本文編輯：趙麗潔)

2016-08-25；

2016-09-10

張玉省(1975-)，女，河北趙縣人，河北省趙縣人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事內科疾病診治治療。

*通訊作者。E-mail:zhanshengzhao@sina.com

R587.1

B

1007-3205(2017)04-0458-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.021