不同劑量伊班膦酸對脊柱手術后骨愈合效果的臨床研究

楊建博，李鵬飛，靳憲輝，白平章，賈 楠，張慶勝(哈勵遜國際和平醫院骨病科，河北 衡水 053000)

·論 著·

不同劑量伊班膦酸對脊柱手術后骨愈合效果的臨床研究

楊建博，李鵬飛*，靳憲輝，白平章，賈 楠，張慶勝
(哈勵遜國際和平醫院骨病科，河北 衡水 053000)

目的探討不同劑量伊班膦酸對腰椎后路植骨融合術后椎間融合效果的影響。方法選擇行腰后路椎間植骨融合術的腰椎病患者106例，均行后路椎板減壓、椎弓根螺釘固定、椎間植骨融合術。依據術后是否應用伊班膦酸鈉輔助治療分為試驗組和對照組，試驗組依據伊班膦酸的劑量分為試驗A組和試驗B組。試驗A組35例術后每3個月應用伊班膦酸鈉2 mg緩慢靜脈滴注，試驗B組35例術后每3個月應用伊班膦酸鈉4 mg緩慢靜脈滴注，對照組36例術后不應用任何雙膦酸鹽類藥物。所有患者術前、術后及隨訪時均行X線、CT掃描及骨密度測量，比較3組臨床評分、融合率、椎間高度丟失、骨密度情況。結果隨訪時，試驗A組和試驗B組Oswestry功能障礙指數(Oswestry dability index,ODI)評分、腰痛癥狀視覺模擬疼痛評分法(visual analogue scale,VAS)評分明顯低于對照組(P<0.05)，3組下肢疼痛癥狀VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。試驗A組和試驗B組椎間融合率高于對照組，試驗B組椎間融合率高于試驗A組(P<0.05)。試驗A組和試驗B組椎間隙高度丟失小于對照組(P<0.05)。試驗A組和試驗B組腰椎骨密度和左股骨粗隆間骨密度明顯高于治療前，且高于對照組(P<0.05)。結論應用伊班膦酸可促進腰椎術后椎間融合，并有利于改善骨質疏松性腰痛癥狀；藥理學效果與劑量相關。

脊柱融合術；腰椎；骨移植；伊班膦酸

隨著社會老齡化的日益加重，退行性腰椎疾患包括椎管狹窄、椎間盤突出、腰椎不穩頻發，腰后路椎板減壓、植骨融合、內固定手術在臨床治療中應用日益廣泛。通過手術達到滿意減壓的同時，亦需恢復并保持椎間隙高度、重建前柱應力載荷、穩定退變椎間隙[1]。術后椎間獲得滿意融合并防止植骨吸收及高度丟失是植骨融合療效的基本要求[2]。雙膦酸鹽類藥物——伊班膦酸廣泛應用于老年骨質疏松的預防和治療[3]，但不同劑量伊班膦酸對于老年患者椎間植骨融合術后的影響尚存爭議。本研究旨在觀察老年患者腰椎植骨融合手術后應用伊班膦酸治療骨質疏松、促進成骨作用及其對植骨融合效果的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年7月—2011年7月哈勵遜國際和平醫院骨病科收治的行腰后路椎間植骨融合術的腰椎病患者106例。入選標準[3]：①老年患者，年齡≥60歲；②臨床診斷為腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫、退行性側彎；③行腰后路椎板減壓植骨融合內固定手術治療。排除標準：存在糖尿病，嚴重心、肝、肺、腦疾病，精神障礙以及不能夠配合術后管理的患者。臨床表現主要為腰部疼痛、無力，下肢憋脹、麻木，行走困難等。依據術后是否應用伊班膦酸鈉輔助治療分為試驗組和對照組，試驗組依據伊班膦酸的劑量分為試驗A組和試驗B組。試驗A組35例，男性15例，女性20例；年齡60～73歲，中位年齡66.3歲；病程1～8年；椎管狹窄19例，椎間盤突出16例。試驗B組35例，男性16例，女性19例；年齡62～75歲，中位年齡65.9歲；病程2～7年；椎管狹窄18例，椎間盤突出9例，腰椎滑脫6例，腰椎退行性側彎2例。對照組36例，男性15例，女性21例；年齡63～72歲，中位年齡66.9歲；病程1～9年；椎管狹窄18例，椎間盤突出11例，腰椎滑脫4例，腰椎退行性側彎3例。3組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經哈勵遜國際和平醫院倫理委員會批準。

1.2 治療

1.2.1 手術方法 于全身麻醉下進行手術，取俯臥位，采用腰后正中入路。術中分別行全椎板切除減壓、松解神經根、取出退變髓核、處理終板、椎間植骨、置入椎間融合器、于病變節段上下椎體植入椎弓根釘各2枚。加壓鎖緊椎弓根釘棒系統。手術均由同一術者完成。術后24～48 h拔除引流,術后1周鼓勵患者佩戴支具坐起并逐步下地活動，術后12～14 d拆線出院。

1.2.2 用藥方法 試驗組A組術后每3個月應用伊班膦酸鈉2 mg緩慢靜脈滴注，時間120 min，療程24個月；試驗B組術后每3個月應用伊班膦酸鈉4 mg緩慢靜脈滴注，時間120 min，療程24個月；對照組術后不應用任何雙膦酸鹽類藥物。所有患者均遵循試驗用藥規則，無中途拒絕用藥或退出者。

1.3 觀測指標 ①患者術前及術后腰痛癥狀和下肢疼痛癥狀采用視覺模擬疼痛評分法(visual analogue scale,VAS)。VAS評分標準：0分為無痛；1～3分為能忍受的輕微疼痛；4～6分為能忍受的疼痛，但影響失眠；7～10分為難以忍受的疼痛，疼痛和失眠均受到影響。分別于治療前、治療后1周、治療后3個月、治療后6個月各檢查1次。同時術前術后腰部功能采用Oswestry功能障礙指數(Oswestry dability index,ODI)進行評估[4]。②由專人進行影像學資料收集、測量并統計，選擇標準X線側位片測量椎間高度[應用Abode Photoshop CS4(Abode Systems,Inc.US)軟件測量椎間高度，腰椎間隙高度測量取椎體間隙前、中、后高度的平均值[5]]并評估椎弓根釘棒系統情況；X線正側位、CT矢狀位及冠狀位觀察椎間融合情況。③定期隨訪。

1.4 臨床評價標準 判斷融合標準為X線顯示植骨塊和椎體之間無明顯顆粒樣透光區域；CT掃描顯示融合器旁邊有新生骨及骨橋形成、融合器內部生產骨小梁為滿意融合；融合器內骨密度增加、終板硬化加重、植骨塊和椎體之間骨質吸收為未融合[5]。通過比較患者術前、術后及隨訪時腰椎正側位X線片，評估椎弓根釘棒系統情況，計算斷釘、脫釘、斷棒發生率。測量骨密度應用雙能X光骨密度儀(OSTEOCORE,Medilink,Inc.France)。檢查患者治療前和治療3、6、12、24個月后腰椎1～4及左股骨粗隆間的骨密度。

1.5 實驗室檢查項目 患者治療前和治療3、6、12、24個月后清晨(7:00-8:00)空腹抽血。對比血鈣、血磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphates,ALP)、Ⅰ型膠原C末端肽(C-terminaltelopep-tidesoftypeIcollagen，CTX)、血肌酐及血清骨鈣素(osteocalcin,OC)的變化。采用酶聯免疫法檢測CTX(試劑盒為上海酶聯生物科技有限公司產品，中國)；血鈣、血磷、血肌酐、ALP采用生化分析法測定，應用BS-200 全自動生化儀(邁瑞醫療器械有限公司產品，中國)。應用全自動電化學發光免疫分析儀(COBAS E 411，羅氏診斷產品有限公司產品，上海，中國)。采用電化學發光免疫分析法來測定OC。

1.6 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析數據。計量資料比較分別采用單因素方差分析、q檢驗、配對t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床評估 術前3組ODI評分、腰痛癥狀VAS評分、下肢疼痛癥狀VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪時，試驗A組和試驗B組ODI評分、腰痛癥狀VAS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗A組和試驗B組間ODI評分、腰痛癥狀VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)；3組下肢疼痛癥狀VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組ODI評分、VAS評分比較Table 1 Comparison of ODI and VAS score among 3 groups ±s，分)

*P<0.05與對照組比較(q檢驗)

2.2 融合情況評估 術后24個月隨訪時試驗A組和試驗B組融合率均高于對照組，試驗B組融合率高于試驗A組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組融合率比較Table 2 Comparison of fusion rate among 3 groups (例數，%)

*P<0.05與對照組比較 #P<0.05與試驗A組比較(χ2檢驗)

2.3 椎間隙高度測量 3組椎間隙高度丟失差異有統計學意義(P<0.05)，試驗A組和試驗B組椎間隙高度丟失小于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 3組椎間隙高度比較Table 3 Comparison of intervertebral height among 3 groups ±s，mm)

*P<0.05與對照組比較(q檢驗)

2.4 骨密度檢測 治療前，3組腰椎骨密度和左股骨粗隆間骨密度差異無統計學意(P>0.05)。治療24個月后對照組腰椎骨密度和左股骨粗隆間骨密度與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療24個月后試驗A組和試驗B組腰椎骨密度和左股骨粗隆間骨密度明顯高于治療前，且高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 各組腰椎骨密度和左股骨粗隆間骨密度比較Table 4 Comparison of lumbar spine bone mineral density and bone mineral density in the left femur intertrochanteric in each group ±s，T值)

*P<0.05與對照組比較 #P<0.05與試驗A組比較(q檢驗)

2.5 實驗室檢查 治療前3組血鈣、血肌酐、OC、ALP、血磷、CTX差異均無統計學意義(P>0.05)。治療24個月后對照組各指標與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療24個月后試驗A組和試驗B組血鈣、ALP、CTX明顯低于治療前，且低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 各組實驗室檢查數據比較Table 5 Comparison of data in each group ±s)

*P<0.05與對照組比較(q檢驗) #P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

3 討 論

老年患者由于身體機能衰退，骨代謝和合成功能降低，骨細胞自然凋亡率高，對骨愈合相關內分泌機能也減退，參與骨修復的因子減少，最終導致老年期成骨能力減退。老年患者由于腰背肌肉力量減弱，活動能力差，骨愈合各時期恢復均比年輕人晚，將會造成術后延遲融合或不融合現象[6]。同時，老年患者常伴有不同程度骨質疏松，骨的硬度和強度減弱，術后椎間隙容易塌陷[7]。在長期的臨床工作中發現，老年患者術后下肢功能得到明顯改善的同時，依然會存在腰背酸痛甚至周身酸痛、負重增加及勞累時腰部疼痛加重并活動受限，癥狀嚴重患者翻身、起坐及行走均出現明顯腰痛。考慮此術后腰痛癥狀與腰背肌肉力量減弱、軟組織生物力學失衡、骨質疏松有關。

骨質疏松癥引起腰痛的可能機制包括：椎體骨小梁破壞，骨的感覺神經受到刺激；骨強度下降，在受到輕微創傷情況下，便可出現椎體壓縮性骨折，從而引起疼痛；負重能力下降，脊柱后凸畸形，腰背肌長期處于高度緊張狀態，從而出現肌肉及筋膜性腰背疼痛[8]。作者認為老年患者骨質疏松可加重椎間隙塌陷，造成腰椎曲度改變、椎間融合率下降、骨愈合時間延長，需通過臨床治療干預骨質疏松、促進椎間融合。

雙膦酸鹽類藥物由于其優秀的骨組織親和力及顯著的骨吸收抑制能力目前正被廣泛應用于臨床，主要應用范圍包括骨質疏松癥、轉移性骨腫瘤、Paget病、成骨不全、高鈣血癥等疾病的預防與治療[9-10]。伊班膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類藥物，其在成骨細胞及破骨細胞的分化、增殖和活化過程中起到重要調節作用[11]。文獻研究表明雙膦酸鹽可作用于成骨細胞，并調節其細胞因子的釋放，抑制其分泌破骨細胞刺激因子，間接抑制骨吸收[12]。與此同時，雙膦酸鹽通過減少骨更新而不抑制骨形成來增加骨密度[13]。研究表明，伊班膦酸鈉聯合鈣制劑治療骨質疏松癥，可以使患者的腰椎骨密度顯著提高，而單用鈣制劑對患者的骨密度影響不大[14]。此外，伊班膦酸鈉還能顯著降低患者骨質疏松引起的的全身骨痛[15]。

本研究結果顯示，治療24個月后試驗A組和試驗B組腰椎骨密度和左股骨粗隆間骨密度較治療前顯著提高(P<0.05)。伊班膦酸除明顯提高骨量外，還可有效改善骨質疏松性肌肉及腰背關節疼痛，改善日常活動和減少臥床時間，故應用伊班膦酸可使骨質疏松性骨折率和由此增加的死亡風險降低，可促使左股骨大粗隆骨密度、第1～4腰椎骨密度改善。治療24個月后，3組血鈣差異有統計學意義。間接說明應用伊班膦酸治療過程中需要補充鈣制劑。骨轉換指標ALP、CTX水平均明顯下降。表明CTX水平反映了破骨細胞骨吸收活性[16]，CTX是以破骨細胞活性顯著增強為特點的代謝性骨病的有效標志物[17]。本研究試驗A組和試驗B組CTX均較治療前下降。說明伊班膦酸鈉在骨質疏松患者術后有抑制骨吸收的作用，加用伊班膦酸可顯著改善患者機體情況，防范不良事件發生，對提高腰椎術后療效意義顯著，對預防患者骨質疏松性骨折、提高患者生活質量起到積極作用。

本研究結果顯示，伊班膦酸鈉可促進椎間融合，與劑量相關，即隨著應用伊班膦酸鈉劑量的逐漸增加，對椎間融合效果逐漸明顯。這與既往文獻報道的雙膦酸鹽類藥物抗骨質疏松治療結果相一致[18-22]。伊班膦酸鈉對于骨質疏松癥起到良好的治療作用。同時，老年患者椎間融合術后應用伊班膦酸鈉，可減少椎間植骨顆粒的破壞吸收，促進局部鈣鹽沉積，相對加速椎間融合進程。老年患者術后應用伊班膦酸鈉規律治療后，椎間高度丟失減小，考慮與其抑制骨小梁吸收破壞及塌陷過程相關。本研究認為伊班膦酸鈉對破骨細胞活性有明顯的抑制作用，并促進成骨細胞的鈣鹽沉積作用，促進了其對椎間植骨顆粒的鈣化、骨化、重塑作用，鈣鹽沉積在原有植骨顆粒上使植入的松質骨逐漸融合，促進骨小梁的形成。

綜上所述，老年患者腰后路減壓植骨內固定術后伊班膦酸鈉對椎間融合起到促進作用。藥理學效果與應用劑量相關，隨著應用伊班膦酸鈉的劑量逐漸增加，對椎間融合效果逐漸明顯，其藥理學機制還需進一步基礎試驗研究。

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(本文編輯：趙麗潔)

Clinical study on the effect of different dose of ibandronate on bone healing after spinal surgery

YANG Jian-bo, LI Peng-fei*, JIN Xian-hui, BAI Ping-zhang, JIA Nan, ZHANG Qing-sheng
(DepartmentofOrthopaedics,HarrisonInternationalPeaceHospital,HebeiProvince,Hengshui053000,China)

Objective To investigate the clinical effects of sodium ibondronate treatment on posterior lumbar interbody fusion. Methods Lumbar posterior lumbar interbody fusion was performed in 106 patients which posterior decompression, pedicle screw fixation and interbody fusion were performed. On the basis of postoperative application of ibandronate treatment the patients were divided into experimental group and control group. The experimental group on the basis of ibandronic acid dose was divided into group A and group B. Thirty-five cases in experimental group A used the ibandronate 2 mg by slow intravenous infusion every 3 months and 4 mg in the group B. Thirty-six patients were not treated with bisphosphonates in the control group. The X-ray, CT scan and bone mineral density measurement were performed in all patients before and after surgery and the follow-up. The clinical score, fusion rate, intervertebral height loss and bone mineral density were compared between the 3 groups. Results At last followed-up, the Oswestry dability index(ODI) score and the back visual analogue scale(VAS) score were decreased significantly in group A and group B compared with control individual(P<0.05), and there was no significant differences among 3 groups regarding the low limb pain VAS score(P>0.05). The rate of fusion in experiment group A and group B were significantly higher than that in the control group. Experiment group B were significantly higher than in experiment group A(P<0.05). In addition, the loss of intervertebral height was significant in control group compared with group A and group B(P<0.05). The bone mineral density of lumbar spine and left femur were significantly higher in group A and group B than before treatment and higher than in the control group(P<0.05). Conclusion Ibandronate can effectively promote postoperative posterior lumbar interbody fusion, and help to improve the symptoms of osteoporosis lumbago. The pharmacological effects was dose-related.

spinal fusion; lumbar vertebrae; bone transplantation; ibondronate

2016-10-24；

2016-12-02

衡水市科學技術研究與發展指導計劃(2016014103Z)

楊建博(1979-)，男，河北景縣人，哈勵遜國際和平醫院主治醫師，醫學學士，從事脊柱外科疾病診治研究。

R682.3

A

1007-3205(2017)04-0399-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.007

*通訊作者