辛伐他汀對血液透析患者血漿組織因子和組織因子途徑抑制物的影響

姚 律，郝 麗，郭長策，丁士新(1.安徽醫科大學第二附屬醫院腎內科，安徽 合肥 30601；.中國人民解放軍海軍安慶醫院腎內科，安徽 安慶 46003)

·論 著·

辛伐他汀對血液透析患者血漿組織因子和組織因子途徑抑制物的影響

姚 律1,2，郝 麗1*，郭長策2，丁士新2
(1.安徽醫科大學第二附屬醫院腎內科，安徽 合肥 230601；2.中國人民解放軍海軍安慶醫院腎內科，安徽 安慶 246003)

目的觀察辛伐他汀對血液透析患者血漿組織因子血漿組織因子(tissue factor,TF)和組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)的影響，探討辛伐他汀在血液透析患者治療中的應用價值。方法選擇行血液透析治療的慢性腎功能不全患者90例，依據隨機數字法分為常規治療組和辛伐他汀組，并選取同期體檢的50例健康人群作為對照組，比較治療前后TF、TFPI水平及血脂水平[三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)]變化。結果腎功能不全患者TF和TFPI水平明顯高于對照組(P<0.05)。治療后辛伐他汀組和常規治療組TF水平明顯低于治療前，TFPI水平明顯高于治療前，辛伐他汀組TF和TPPI水平低于常規治療組(P<0.05), 辛伐他汀組和常規治療組TG、TC、LDL-C明顯低于治療前，HDL-C明顯高于治療前，辛伐他汀組TG、TC、LDL-C明顯低于常規治療組，HDL-C明顯高于常規治療組(P<0.05)，2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。Pearson相關性分析表明，TF、TPPI水平與TG、TC、HDL-C、LDL-C均無相關性(P>0.05)。結論20 mg辛伐他汀治療維持性血液透析患者，能夠降低TF、升高TFPI，對于糾正血液透析患者凝血功能紊亂具有重要意義。

腎功能不全；腎透析；辛伐他汀；凝血致活酶

慢性腎臟疾病是心血管疾病的獨立危險因素，該病的有效治療是降低心血管疾病發病率的有效手段[1]。研究證實，腎臟疾病的發生發展中多伴有纖溶系統、凝血系統和抗凝機制異常，并對疾病進展和預后具有顯著影響[2]。目前，臨床多采用維持性血液透析治療腎臟疾病，但血液透析能夠加劇凝血和纖溶系統異常[3]。因此，在患者血液透析治療中應用藥物調節患者凝血功能紊亂，對于改善腎臟疾病患者預后具有重要價值。辛伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，具有調節脂代謝、抗氧化和抗炎等作用[4]。趙鶴齡等[5]在膿毒癥大鼠模型試驗中發現辛伐他汀預處理具有降低血漿組織因子(tissue factor,TF)水平，提高組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)表達水平，改善患者凝血功能紊亂的作用。但辛伐他汀是否能夠調節血液透析患者凝血功能紊亂尚無文獻報道。本研究采用辛伐他汀治療血液透析患者，觀察患者TF和TFPI變化，旨在評價辛伐他汀在血液透析患者凝血功能調節中的作用，以期為臨床用藥方案選擇提供理論依據。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月—2016年1月期間安徽醫科大學第二附屬醫院血透中心收治的進行血液透析的慢性腎功能不全患者90例。依據隨機數字表法將90例患者分為辛伐他汀組和常規治療組各45例。辛伐他汀組男性25例，女性20例，年齡40～68歲，平均(56.1±10.9)歲；透析時間(15.8±10.2)個月；原發病：慢性腎小球腎炎16例，高血壓腎病16例，馬兜鈴酸腎病5例，糖尿病腎病6例，慢性腎盂腎炎2例。常規治療組男性21例，女性24例，年齡41～69歲，平均(56.3±10.1)歲；透析時間(15.2±10.1)個月；原發病：慢性腎小球腎炎17例，高血壓腎病11例，馬兜鈴酸腎病7例，糖尿病腎病8例，慢性腎盂腎炎2例。另選取同期體檢的50例健康人群作為對照組，男性26例，女性24例，年齡40～69歲，平均(56.3±11.1)歲。3組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，辛伐他汀組和常規治療組透析時間和原發病差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書，符合相關要求。

腎功能不全患者納入標準：①腎功能不全5期患者；②病情穩定，符合血液透析標準，且透析時間持續3個月患者；③每周順利完成2～3次規律透析，且透析后均達到干體質量患者；④血液透析前未使用他汀類藥物治療的患者。排除標準：①具有明顯感染癥狀者；②合并嚴重營養不良者；③近1月內使用華法林、潘生丁和阿司匹林等影響患者血小板功能和凝血系統藥物者；④合并惡性腫瘤者；⑤有外傷史或外科手術史者；⑥合并心腦血管疾病者；⑦妊娠期婦女。

1.2 方法 所有患者均進行常規維持性血液透析治療，每周進行2～3次規律性血液透析，4 h/次，透析期間維持低蛋白飲食，服用控制血壓、改善貧血和調節磷鈣代謝等常規藥物。血液透析過程中使用低分子肝素鈉作為抗凝劑，選用江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司生產的產品，規格2 500 U/支，粉劑；用生理鹽水(20 mL)進行稀釋， 一次注入，控制劑量范圍每次50～100 U/kg，透析時肝素用量不再添加。辛伐他汀組在常規治療基礎上口服辛伐他汀片(默沙東制藥有限公司) 20 mg治療，1次/d，持續3個月。

1.3 觀察指標 在治療前和治療3個月時，于清晨空腹狀態下取靜脈血2 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，3 000 r/min，離心10 min，置于-70 ℃冰箱保存，用于TF和TFPI水平測定，血漿于20 ℃室溫下自然解凍，采用酶聯免疫吸附法測定TF和TFPI，試驗操作按照試劑盒(大連泛邦生物有限公司)說明書進行。同時取血應用西門子2400全自動生化分析儀測定血脂水平，包括三酰甘油(triglyceride，TG) 、總膽固醇(total cholesterol，TC) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。并記錄2組的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性采用Pearson相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 慢性腎功能不全患者與對照組TF和TFPI水平比較 腎功能不全患者TF和TFPI水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 腎功能不全患者與對照組TF和TFPI水平比較 Table 1 Comparasion of TF and TFPI level in chronic renal failure patients and healthy people ±s)

2.2 辛伐他汀組與常規治療組透析前后TF和TFPI水平比較 治療前辛伐他汀組與常規治療組TF和TFPI水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后辛伐他汀組和常規治療組TF水平明顯低于治療前，TFPI水平明顯高于治療前，辛伐他汀組TF和TPPI水平低于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 辛伐他汀組與常規治療組透析前后TF和TFPI水平比較 Table 2 Comparasion of TF and TFPI level in simvastatin treatment group and conventional treatment group before and after treatment (n=45，±s)

2.3 辛伐他汀組與常規治療組透析前后血脂水平比較 治療前辛伐他汀組與常規治療組血脂各項指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后辛伐他汀組和常規治療組TG、TC、LDL-C明顯低于治療前，HDL-C明顯高于治療前，辛伐他汀組TG、TC、LDL-C明顯低于常規治療組，HDL-C明顯高于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 辛伐他汀組與常規治療組透析前后血脂水平比較 Table 3 Lipids index comparasion in simvastatin treatment group and conventional treatment group before and after treatment (n=45，±s，mmol/L)

2.4 辛伐他汀組與常規治療組不良反應比較 辛伐他汀組出現腹部不適1例，肌痛1例，肌無力1例，服藥2個月后出現記憶損傷1例，停藥后均有所好轉，不良反應發生率為8.89%(4/45)；常規治療組出現惡心嘔吐2例，發熱1例，腹部不適1例，頭痛頭暈1例，不良反應發生率為11.11%(5/45)。2組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.123，P=0.725)。

2.5 血脂與TF和TFPI水平相關性分析Pearson相關性分析表明，TF、TPPI水平與TG、TC、HDL-C、LDL-C均無相關性(P>0.05)，見表4。

表4 血脂與TF和TFPI水平Pearson相關性分析Table 4 Pearson correlation analysis between blood lipids level and activity of TF and TFPI

3 討 論

腎功能不全是指由各種原因引起腎小球損傷，導致身體代謝、水電解質和酸堿平衡等多方面失衡的臨床綜合癥候群[6]。初步調查顯示，慢性腎功能不全在我國40歲以上人群中發病率為8%～9%，腎衰竭為1%～10%[7]，并隨著我國生活水平和環境的變化而逐年升高，對我國人民生命健康產生嚴重威脅。目前，臨床采用維持性血液透析治療慢性腎功能不全，但維持性血液透析會加劇患者凝血功能紊亂，并引發失衡綜合征、心律失常、發熱和肌肉痙攣等一系列并發癥，甚至導致患者死亡，嚴重影響患者預后[8]。因此，選擇有效藥物改善血液透析患者凝血功能紊亂，降低透析相關并發癥發生率，對于提高血液透析患者存活率、改善預后具有重要意義。

慢性腎功能不全患者伴有凝血功能紊亂，存在出血傾向的同時保持高凝狀態，其中出血傾向是由血小板功能障礙引起，可能引起牙齦和鼻出血、紫癜、皮下淤斑等癥狀，嚴重者出現胃腸出血、血性心包炎等癥狀，高凝狀態是由凝血因子水平異常和血管內皮損傷引起[9]，患者體內抗凝血作用減弱會引發血栓，故糾正腎功能不全患者體內凝血功能紊亂有助于降低血液系統并發癥發生率，提高患者生活質量。TF和TFPI是維持機體凝血功能正常的重要因子，其中，TF啟動外源性凝血途徑，而由微血管內皮合成的TFPI是重要的天然抗凝劑，通過形成TFPI-FⅩa和FⅩa-TFPI-FⅦa-TF復合物抑制TF和FⅩa的水平，從而發揮抑制外源性凝血的作用[10-11]。本研究結果顯示腎功能不全患者血漿TF和TFPI水平明顯高于對照組。與Chang等[12]和Eroglu等[13]研究結果一致。正常情況下，血液接觸的細胞并不產生TF，但腎衰竭患者伴有腎臟局部和全身血管內皮損傷，當單核細胞或血管內皮細胞受到免疫復合物、細菌內毒素、腫瘤壞死因子α或補體5a等刺激時，活化的內皮細胞或巨噬細胞表達TF增加，TF與血液接觸后，在鈣離子的參與下啟動外源性凝血途徑，引起局部凝血和纖溶系統活化，使得腎臟處于高凝狀態，腎臟損傷加重，腎衰竭進一步發展。同時，血管內皮損傷時TF與TFPI的結合能力降低，導致TFPI水平升高。另外，TF水平升高引起一系列的代償反應，也是引起腎功能不全患者TFPI水平增加的重要原因之一。

血液透析是治療腎功能不全的有效方案，能夠有效糾正患者高鉀血癥、氮質血癥、酸中毒和水潴留，幫助患者度過少尿期，并縮短病程、提高療效。但郭志伯等[14]發現尿毒癥患者體內存在高凝繼發纖溶亢進的狀態，透析尤其是腹膜透析可加劇這種紊亂。本研究結果顯示，行血液透析的腎功能不全患者治療后TF水平明顯低于治療前，TFPI水平明顯高于治療前。這可能與血液透析時使用的肝素與TFPI結合，抑制凝血酶有關。另外，本研究透析所用設備為Nipro 130A雙醋酸膜透析器，該透析器膜面積為1.2 m2,而較大分子量的TF難以在透析過程中清除，從而導致血液透析患者血漿TF水平升高；患者透析后平均動脈壓、舒張壓下降是TF水平和TFPI水平變化的重要原因；TFPI與TF是具有拮抗作用的凝血因子，TFPI的升高會拮抗TF水平，反之亦然。對于血液透析引起的凝血功能紊亂，他汀類藥物具有一定的改善作用。Scheffer等[15]發現他汀類藥物能夠降低TFPI的水平，血液透析患者透析治療中服用辛伐他汀，TF水平和TFPI水平變化程度較未服用辛伐他汀患者低，說明短期服用辛伐他汀能夠緩解腎功能不全患者凝血系統紊亂；但隨后的相關性分析表明TF和TFPI的水平變化與血脂水平無相關性，說明辛伐他汀緩解凝血的系統紊亂功能要早于對血脂的調節作用。辛伐他汀糾正血液透析患者凝血功能紊亂機制以及是否獲益于患者血脂水平改善還有待于進一步研究。本研究結果顯示，辛伐他汀組不良反應發生率與常規治療組比較差異無統計學意義，說明維持性血液透析患者透析期間服用辛伐他汀是安全的。

總之，慢性腎功能不全患者均伴有TF和TFPI水平的異常，提示外源性凝血系統在腎功能不全患者疾病發生和發展中具有重要作用。而血液透析治療會使得這種凝血系統異常加劇。患者血液透析中服用辛伐他汀藥物能夠緩解這種凝血系統異常加劇，但這一緩解作用并不依賴于患者血脂水平的改善。另外，患者血液透析中服用辛伐他汀不良反應發生率低，安全性良好，可作為臨床糾正血液透析患者凝血功能紊亂的一種有效途徑。但是，本研究試驗結果還有待于擴大樣本量加以證實。

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(本文編輯：趙麗潔)

Effect of simvastatin on plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor in hemodialysis patients

YAO Lv1,2, HAO Li1*, GUO Chang-ce2, DING Shi-xin2
(1.DepartmentofInternalMedicine，theSecondHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China；2.DepartmentofInternalMedicine,thePLANavyAnqingHospital,AnhuiProvince,Anqing246003,China)

Objective To observe the effect of simvastatin on plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor in hemodialysis patients,and to explore the value of simvastatin in the treatment of hemodialysis patients. Methods Ninety cases of chronic renal failure patients with hemodialysis treatment were randomly divided into conventional treatment group and simvastatin treatment group, and 50 cases healthy people received in the same period as control group. Plasma tissue factor(TF), tissue factor pathway inhibitor(TFPI) activity and blood lipid level triglyceride(TG), total cholesterol(TC), high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) changes before and after treatment were compared. Results TF and TFPI activity in chronic renal failure patients were significantly higher than those in control group(P<0.05) . TF levels after treatment in two groups were significant lower than before, and TFPI levels were significant higher than before,but TF and TFPI activity in simvastatin treatment group was significantly lower than conventional treatment group(P<0.05). TG, TC and LDL-C in two groups after treatment were significantly lower than before, HDL-C was higher than before,TG, TC and LDL-C in the simvastatin treatment group were significantly lower than those in conventional treatment group, and the HDL-C was significantly higher than that in conventional treatment group(P<0.05), there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05). Pearson correlation analysis showed that TF and TPPI levels were not correlated with TG, TC, HDL-C and LDL-C(P>0.05). Conclusion 20 mg simvastatin treatment in maintenance hemodialysis patients can reduce the tissue factor activity, increase tissue factor pathway inhibitor level, which was important for correcting coagulation disorders in hemodialysis patients.

renal insufficiency； renal dialysis； simvastatin; thromboplastin

2016-03-22；

2016-04-08

姚律(1985-)，男，安徽安慶人，中國人民解放軍海

R459.5

A

1007-3205(2017)04-0390-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.005

軍安慶醫院醫師，安徽醫科大學醫學碩士研究生，從事慢性腎臟疾病診治研究。

*通訊作者