阿替普酶治療急性缺血性卒中89例臨床分析

吳力娟，李致文，孔詠梅，李國鋒，趙雪萌，魏玉清(河北省邢臺市第三醫院神經內科，河北 邢臺 054000)

·論 著·

阿替普酶治療急性缺血性卒中89例臨床分析

吳力娟，李致文，孔詠梅，李國鋒，趙雪萌，魏玉清*
(河北省邢臺市第三醫院神經內科，河北 邢臺 054000)

目的評價阿替普酶靜脈溶栓的療效及安全性，并分析影響患者預后的因素。方法回顧性分析進行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓的89例急性腦梗死患者的臨床資料，分析影響阿替普酶靜脈溶栓療效及安全性的因素。結果溶栓后當時神經功能良好者47例(52.81%)，7 d時神經功能恢復良好者56例(62.92%)。預后良好組年齡低于預后不良組，溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分顯著低于預后不良組，溶栓距發病時間短于預后不良組(P<0.05)。出血組溶栓前NIHSS評分高于未出血組，溶栓距發病時間長于未出血組，心房顫動發生率高于未出血組。結論應用阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者是安全有效的，且年齡越低、溶栓前NIHSS評分越低、溶栓距發病時間越短，3個月預后越好；另外，溶栓前NIHSS評分、溶栓距發病時間和心房顫動病史是影響溶栓后出血的幾大危險因素，但顱內出血并不影響3個月預后。

腦梗死；組織型纖溶酶原激活物；預后

急性腦梗死是當前世界上三大主要致死性疾病之一，是神經系統常見病，給患者和家庭造成了極大的危害，其致死率和致殘率高[1]，已成為嚴重的醫學和公共衛生課題。腦梗死急性期的治療直接影響預后，時間窗內靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓可以最大限度地重建缺血區循環，搶救處于可逆性損傷狀態的神經細胞，縮小梗死面積，降低致殘率，提高患者病后生活質量，是唯一被證實可減少急性缺血性卒中生存患者殘疾率的治療方法[2]。本研究對89例急性腦梗死靜脈溶栓患者的臨床資料進行回顧性分析，觀察其臨床療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2016年5月在我院神經內科住院的急性腦梗死患者89例，均經頭顱CT/MRI確診，發病時間在4.5 h以內，無溶栓禁忌證，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》公布的診斷標準。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病、高血壓、高血脂、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、飲酒、心房顫動、既往卒中、溶栓距發病時間、顱內海綿狀血管瘤、顱內動脈瘤、大血管病變、顱內出血等情況，溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、溶栓后3個月改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分。其中男性65例，女性24例，年齡34～79歲，平均(59.91±9.57)歲。有高血壓病史55例，糖尿病史16例，冠心病史7例，心房顫動10例，高脂血癥20例，高同型半胱氨酸血癥22例，卒中病史6例，吸煙25例，飲酒13例，合并動脈瘤4例，合并海綿狀血管瘤8例。

1.2 入選標準與排除標準 入選標準：缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀；首次發病癥狀出現4.5 h之內，或再次發病距前次發病時間≥3個月；年齡≥18歲；家屬同意行靜脈溶栓治療，且簽署知情同意書。排除標準：近3個月有重大頭顱外傷或卒中史；可疑蛛網膜下腔出血；近1周內有在不易壓迫止血部位動脈穿刺；既往有顱內出血；顱內腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤；近期有顱內或椎管內手術；收縮壓≥180 mmHg，或舒張壓≥100 mmHg；活動性內出血；急性出血傾向，包括血小板計數低于100×109/L或其他情況；48 h內接受過肝素治療，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT) 超出正常值范圍；已口服抗凝劑者國際標準化比值(international normalized ratio，INR)>1.7 或凝血酶原時間(prothrombin time，PT)>15 s；目前正在使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常[如APTT、INR、血小板計數、蛇靜脈酶凝結時間(ecarin clotting time,ECT)；凝血酶時間(thrombin time，TT)或恰當的Ⅹa因子活性測定等]；血糖<2.7 mmol/L；CT提示多腦葉梗死(低密度影>1/3大腦半球)。

1.3 治療方法 注射用阿替普酶凍干粉(規格：20 mg和50 mg)由德國Boehringer Ingelheim公司生產。按照0.9 mg/kg劑量，先將總劑量的10%在1 min內靜脈注射，將其余90%在1 h內靜脈泵入。最大劑量不超過90 mg。

1.4 溶栓治療預后效果評定 分別于靜脈溶栓后即刻和3個月時對患者進行NIHSS評分和mRS評分，評價患者神經功能缺損程度和預后。① 神經功能評價：以溶栓治療后NIHSS評分較溶栓前下降>3分或神經功能缺損癥狀完全消失，為療效良好； NIHSS評分下降≤3分，為療效不良。②預后評價：于溶栓治療后3個月時對患者神經功能進行mRS評分[3]，以mRS評分<2分為療效良好(完全無癥狀或雖然有癥狀但無明顯神經功能障礙，能完成所有日常工作和生活)；mRS評分≥2分(輕殘、中至重殘、重殘)為療效不良。③安全性評價：收集溶栓后90 d 的顱內出血、癥狀性顱內出血、死亡例數。依據歐洲急性卒中研究協會標準[4]確定顱內出血情況。

1.5 統計學方法 應用 SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理。計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 預后 溶栓后當時神經功能良好者47例(52.81%)，7 d時神經功能恢復良好者56例(62.92%)。按3個月時mRS評分分為預后良好組71例(79.78%)，預后不良組18例(20.22%)。預后良好組年齡低于預后不良組，溶栓前NIHSS評分顯著低于預后不良組，溶栓距發病時間短于預后不良組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組性別以及既往高血壓史、糖尿病史、高血脂史、高同型半胱氨酸血癥史、吸煙史、飲酒史、卒中史、是否合并顱內海綿狀血管瘤、動脈瘤、大血管病變、心房顫動、出血差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 阿替普酶治療腦梗死患者不同預后的因素分析Table 1 Analysis of prognostic factors in patients with cerebral infarction treated with batroxobin (例數，%)

2.2 不良反應 本研究死亡2例，其中溶栓當時出現嚴重過敏反應、喉頭水腫死亡1例，溶栓當時突然死亡、原因不明1例。出現牙齦及舌體滲血75例，均發生于用藥30 min左右，棉簽按壓止血，用藥2 h后無活動性出血。出現肉眼血尿1例，大量飲水后血尿消失。顱內出血8例，均為溶栓后5 d內復查頭顱MRI顯示梗死病灶內少量滲血。

按是否出現顱內出血分為出血組8例，未出血組79例。出血組溶栓前NIHSS評分高于未出血組，溶栓距發病時間長于未出血組，心房顫動發生率高于未出血組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組性別、年齡以及既往高血壓史、糖尿病史、高血脂史、高同型半胱氨酸血癥史、吸煙史、飲酒史、卒中史、是否合并顱內海綿狀血管瘤、動脈瘤、大血管病變差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 阿替普酶治療腦梗死后出血的不同因素分析Table 2 Analysis of different factors in the treatment of cerebral hemorrhage after cerebral infarction (例數，%)

3 討 論

靜脈溶栓是目前挽救急性缺血性卒中患者生命、改善其生活質量的有效治療方法[3]。最新一項納入9項隨機對照試驗Meta分析顯示， 在發病4.5 h內接受阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者的預后良好(mRS評分≤1分)比例顯著高于對照組，再次驗證了靜脈溶栓的有效性[5]。阿替普酶是基因重組靜脈溶栓藥物，與纖維蛋白的親和力較強，結合后能特異性激活血栓中的纖溶酶原，而不影響系統性纖溶[6-8]。近年來，關于阿替普酶溶栓的時間窗、病例選擇、給藥量及給藥途徑等的研究頗多，其目的是合理應用阿替普酶，充分發揮治療效果，減少不良反應。

本研究結果顯示，溶栓后當時神經功能良好者52.81%，3個月時神經功能預后良好者79.78%，與國內張佩蘭等[9]報道的溶栓結果相似。3個月時預后良好71例，預后良好組年齡低于預后不良組，溶栓前NIHSS評分顯著低于預后不良組，溶栓距發病時間短于預后不良組(P<0.05)。2組性別、既往高血壓史、糖尿病史、高血脂史、高同型半胱氨酸血癥史、吸煙史、飲酒史、卒中史、是否合并顱內海綿狀血管瘤、動脈瘤、大血管病變、心房顫動、出血差異均無統計學意義(P>0.05)。影響3個月預后的主要因素為患者年齡、溶栓治療前NIHSS評分、溶栓距發病時間，年齡越低、溶栓前NIHSS評分越低、溶栓距發病時間越短，療效越好，這與ECASSⅢ結果中高齡等使患者獲益減小相符，而與糖尿病、既往卒中史使患者溶栓獲益減小[10]不符，可能與樣本量小、本研究中患者溶栓前NIHSS評分相對較低有關。本研究結果還顯示，出血組溶栓前NIHSS評分高于未出血組，溶栓距發病時間長于未出血組，心房顫動發生率高于未出血組(P<0.05)，溶栓后顱內出血的主要因素為溶栓前NIHSS評分、溶栓距發病時間和心房顫動病史。

輕微的體征及迅速改善的癥狀作為相對禁忌證被列入美國心臟和卒中協會指南[11]和2014中國急性缺血性腦卒中診治指南。但近年來關于輕型卒中的研究越來越多，美國跟著指南走項目的卒中登記資料研究顯示，NIHSS評分 <5 分的患者在時間窗內接受阿替普酶靜脈溶栓后出現包括癥狀性顱內出血在內的不良預后風險很低[12]。Greisenegger等[13]對澳大利亞急性缺血性登記在冊的890例NIHSS≤5分的患者進行研究，結果顯示阿替普酶組較對照組有良好的臨床結局。本研究中NIHSS評分≤5分的42例，僅4例3個月時預后較差。也顯示了NIHSS評分越低，早期接受阿替普酶靜脈溶栓治療的患者預后越好。

Mokin等[14]研究表明總體上頸內動脈閉塞，特別是頸內動脈顱內末端閉塞者，靜脈溶栓3個月后預后良好(mRS評分0～2分) 患者比例不高，僅為19.2%，而此類患者進行血管內治療似乎更能獲益。本研究中存在大血管病變1例，溶栓后3個月預后不良，提示大血管病變靜脈溶栓可能出現預后不良，但差異無統計學意義，考慮與本研究大血管病變例數少有關。

顱內出血是溶栓治療后最主要且危害性最大的并發癥，嚴重者可導致患者死亡，也是每個臨床醫生最關注的問題，其發生率為10.6%～46.7%[15-16]。本研究中除外死亡的2例，其余87例均在溶栓后24 h復查頭顱CT或MRI，5 d內完善頭顱MRI及頭頸部CTA檢查，總顱內出血發生率為9.19%，低于既往有關報道，可能與本研究中輕型卒中相對較多有關。出血患者均為梗死病灶內少量滲血，但并不影響預后，預后良好組中出血7例(9.86%)，預后不良組中出血1例(5.56%)，差異無統計學意義(P>0.05)。溶栓后顱內出血與未出血者溶栓前NIHSS評分、溶栓距發病時間和心房顫動病史差異有統計意義(P<0.05)。出血組中動脈瘤患者1例，但非動脈瘤破裂出血。未出血組3例動脈瘤患者溶栓后均未出現破裂，故溶栓前已知顱內微小動脈瘤是否為溶栓禁忌，有待于進一步研究。

綜上所述，應用阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者是安全有效的，且年齡越低、溶栓前NIHSS評分越低、溶栓距發病時間越短，3個月預后越好，后期出血風險也越小；另外，溶栓前NIHSS評分、溶栓距發病時間和心房顫動病史是影響溶栓后出血的幾大危險因素，但顱內出血并不影響3個月預后。

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(本文編輯：趙麗潔)

Clinical analysis of 89 cases of acute ischemic stroke who accepted rt-PA intravenous thrombolysis

WU Li-juan， LI Zhi-wen， KONG Yong-mei， LI Guo-feng， ZHAO Xue-meng， WEI Yu-qing*
(DepartmentofNeurology,theThirdHospitalofXingtaiCity,HebeiProvince，Xingtai054000，China)

Objective To evaluate the efficacy safety of intravenous thrombolysis(rt-PA), and to analysis the factors that influence the prognosis of patients. Methods The clinical data of 89 patients with acute cerebral infraction who accepted rt-PA, and the factors that affect efficacy and safety of rt-PA were retrospetively analyzed. Results There were 47 patients with favorable function outcome accounted for 52.81% after thrombolysis immediately, and 56 patients with favorable function outcome accounted for 62.92% at 7 days after thrombolysis. It has shown that the prognosis was better in the younger group than the elderly group(P<0.05), and in the lower National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS) score group than higher group before thrombolysis, and in the shorter door to needle time group than the longer group by comparing Modified Rankin Scale(mRS) score in 3 months. Compared with the group without intracranial hemorrhage，in intracranial hemorrhage group, the NIHSS score was higher，the door to needle time was longer，the rate of atrial fibrillation was higher. Conclusion It is efficacy and safety to give intravenous thrombolysis therapy with rt-PA to patients with acute cerebral infraction. The younger of the patients，the lower NIHSS score before thrombolysis，the shorter of the door to needle time indicate better prognosis after 3 months. In addition, the NIHSS score before thrombolysis，the door to needle time and atrial fibrillation were the risk factor that influence intracranial hemorrhage after thrombolysis, but intracranial hemorrhage did not affect the prognosis after 3 months.

brain infarction； tissue plasminogen activator； prognosis

2016-11-10；

2017-01-18

河北省醫學科學研究重點課題(1120140236)

吳力娟(1985-)，女，河北石家莊人，河北省邢臺市第三醫院醫師，醫學碩士，從事神經內科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:xtyuqing@126.com

R743.33

A

1007-3205(2017)04-0386-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.004