難治性結核性腦膜炎的影響因素分析

陳顏強，李軍霞，張雪萍，白洪忠，鄭立恒，李 雯(.河北省胸科醫院神經內科,河北 石家莊 0500；.河北省胸科醫院婦產科,河北 石家莊 0500；.河北省胸科醫院醫務處,河北 石家莊 0500；.河北省石家莊市第五醫院檢驗科,河北 石家莊 0500；5.河北省胸科醫院影像科,河北 石家莊 0500)

·論 著·

難治性結核性腦膜炎的影響因素分析

陳顏強1，李軍霞1，張雪萍2，白洪忠3，鄭立恒4，李 雯5*
(1.河北省胸科醫院神經內科,河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫院婦產科,河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫院醫務處,河北 石家莊 050041；4.河北省石家莊市第五醫院檢驗科,河北 石家莊 050024；5.河北省胸科醫院影像科,河北 石家莊 050041)

目的探討難治性結核性腦膜炎的影響因素。方法將99例結核性腦膜炎患者分為普通結核性腦膜炎組和難治性結核性腦膜炎組，對2組患者的臨床特點、腦脊液指標、影像學分型、抗結核藥物方案、激素應用、椎管注藥等方面進行分析。結果難治組病程>3個月、院外抗結核藥物、弱方案、腦膜強化比例高于普通組，初治強四化比例低于普通組，腦脊液白細胞數高于普通組，腦脊液氯、腺苷脫氨酶水平低于普通組(P<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示,院前抗結核治療、氯化物<120 mmol/L、治療方案是結核性腦膜炎的影響因素。結論腦脊液低氯是難治性結核性腦膜炎的預測因素，抗結核方案的強弱對結核性腦膜炎預后有很大影響。

結核，腦膜；影響因素分析；治療結果

結核性腦膜炎是由結核桿菌引起的中樞神經系統感染性疾病,是結核病最嚴重的類型之一，結核性腦膜炎是結核病死亡的最主要原因[1-2]。結核性腦膜炎患者給予同樣的抗結核方案，有些患者治療效果很好，而有些患者出現病情波動、進展甚至死亡，后者稱為難治性結核性腦膜炎。本研究通過分析99例結核性腦膜炎患者的治療經過，尋找難治性結核性腦膜炎的影響因素，旨在為提高結核性腦膜炎的治療效果提供科學依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月—2015年5月河北省胸科醫院神經科、結核科住院的結核性腦膜炎患者99例。所有患者入院后均進行頭顱磁共振平掃、強化檢查，反復腦脊液檢查。結核性腦膜炎的入選標準：①中樞神經系統感染的證據包括顱內壓>180 mmH2O，腦脊液白細胞數>5×106/L，糖<2.25 mmol/L，氯化物<120 mmol/L，蛋白>0.5 g/L；②活動性肺結核、肺外結核的證據包括結核菌培養、涂片、病理發現結核感染；③腦脊液發現結核證據包括結核菌培養陽性、各種腦脊液抗酸染色發現抗酸桿菌、腦脊液結核分枝桿菌-DNA陽性；④排除化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎、真菌性腦膜炎、寄生蟲顱內感染、腫瘤、脫髓鞘疾病、自身免疫病等，治療隨訪未滿1個月者。需至少滿足3條標準。

本研究共收集病例134例，排除5例結核性腦膜炎，30例因住院時間短、轉院、死亡未完成調查，合格結核性腦膜炎患者99例,男性 49例，女性50例，年齡12～77歲，平均(37.78±17.90)歲，根據治療效果分為難治性結核性腦膜炎組(難治組)30例和普通結核性腦膜炎組(普通組)69例。難治組：經規范抗結核方案治療1個月以上病情不穩定，包括臨床癥狀無改善、腦脊液指標異常波動、影像學病變進展；其他病例為普通組。

住院時間30～155 d，平均(55.09±18.77) d，費用1.156～14.329萬元，平均(4.560±3.022)萬元。就診時病程3 d～2年，病程<1個月29例，1～3個月31例，>3個月39例；2組結核性腦膜炎患者發病1個月內到我院就診的僅1/3左右(普通組33.33%，難治組20.00%)，發病6個月以上就診的仍有1/3左右(普通組24.63%，難治組30.00%)。

2組患者含結核性腦膜炎57例，結核性腦膜腦炎18例，腦實質結核24例；合并血行播散型肺結核33例，繼發性肺結核31例，結核性漿膜炎26例，脊柱結核12例，其他部位結核11例。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)指標異常 87例；顱內壓高 44例；細胞數1～2 603×106/L，升高 77例；蛋白0.08～3.38 mmol/L，升高69例；糖0.18～5.5 mmol/L，降低40例；氯化物96～127.8 mmol/L，降低 60例；腺苷脫氨酶(adenosine deamianse,ADA)0～23 U/L，升高39例。

1.2 觀察指標 患者的性別、年齡、既往病史(糖尿病、自身免疫病等)、院前激素應用情況、院前抗結核方案治療情況、住院時間、住院費用等，就診時病程；臨床特點調查患者發熱、腦膜刺激征情況，CSF指標如顱內壓、細胞數、糖、氯化物、蛋白、ADA、細胞學、抗酸染色、結核菌培養加藥物敏感試驗、結核分枝桿菌-DNA等。顱外結核分為肺結核和其他部位結核：肺結核分為Ⅱ型粟粒型肺結核、Ⅲ型浸潤型肺結核、Ⅳ型慢性纖維空洞型肺結核、Ⅴ型結核性胸膜炎；肺外結核分為脊柱結核、腎結核、淋巴結結核、骨關節結核。影像學分型[3]為腦膜強化、腦實質結核、陰性型；抗結核藥物方案分類：強四化方案(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、對氨基水楊酸中的4種及以上聯合)、復治方案(抗結核方案增加對氨基水楊酸、喹諾酮、氨基糖苷類等2種以上)、弱方案(抗結核藥物應用3種及以下)。激素應用分為地塞米松靜脈滴注>10 mg/d、<10 mg/d；鞘內注射分為頻率>2次/周、<2次/周。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計學軟件包進行數據分析。計量資料組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組各指標比較 難治組病程>3個月、院外抗結核藥物、弱方案、腦膜強化比例高于普通組，初治強四化比例低于普通組，CSF白細胞數高于普通組，CSF液氯、ADA水平低于普通組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組其余指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Patients' general data between two groups

2.2 Logistic多因素回歸分析 以結核性腦膜炎(普通型=0，難治型=1)為因變量,以病程分類(<1個月=0，1～3個月=1，>3個月=2)、院前抗結核(否=0，是=1)、是否合并自身免疫病(否=0，是=1)、頭顱MRI(腦膜強化=0，腦實質強化=1，腦膜腦炎=2，陰性=3)、細胞數>5×106/L(否=0，是=1), 蛋白>0.5 g/L(否=0，是=1),糖<2.25 mmol/L(否=0，是=1),氯化物<120 mmol/L(否=0，是=1),ADA>5 U/L(否=0，是=1)、治療方案分類(弱方案=0，強四化方案=1)、激素應用(否=0，是=1),鞘內注射>2次/周(否=0，是=1)為自變量,進行Logistic回歸分析,結果顯示院前抗結核治療、氯化物<120 mmol/L、治療方案是結核性腦膜炎的影響因素，見表2。

表2 普通型結核性腦膜炎與難治性結核性腦膜炎危險因素的Logistic多因素分析Table 2 Multiple Logistic regression analysis of the influence factors between ordinary tuberculous meningitis group and refractory tuberculous meningitis group

3 討 論

結核性腦膜炎是一種嚴重的中樞神經系統結核菌感染引起的慢性炎癥，對腦組織損傷嚴重，治療周期長，治療手段復雜。本研究有30例患者明確診斷結核性腦膜炎后因為費用高、疾病嚴重、死亡等原因在住院10 d內自動出院。目前結核性腦膜炎全程規范治療仍是家庭、社會的重要負擔，因此采取有效治療措施降低患者住院費用，制定統一的結核性腦膜炎診治規范，是各級醫療衛生機構、行政機關亟待解決的問題。

本研究2組患者病程、癥狀差異無統計學意義，病程角度看，2組結核性腦膜炎患者發病1個月內到我院就診的僅1/3左右(普通組33.33%，難治組20.00%)，提示結核性腦膜炎發病的早期診斷早期治療者很少[4]；發病6個月以上就診的仍有1/3左右(普通組24.63%，難治組30.00%)，延誤就診必定增加結核性腦膜炎診治的難度和費用，分析原因可能是大眾對結核性腦膜炎的認識不足，其次為結核性腦膜炎的癥狀不典型，本研究患者表現為典型腦膜刺激征者不足1/2(普通組50.72%，難治組43.33%)。另外，結核性腦膜炎早期診斷困難[5]。有研究顯示CSF抗酸染色檢測結核桿菌的陽性率為15%，結核菌培養陽性率僅為6.7%[6]，而后者耗時長，導致病情延誤，因此臨床醫生要提高結核性腦膜炎的診斷意識，懷疑結核性腦膜炎時，可以試驗性治療[7]，避免延誤診治。

結核性腦膜炎患者院前用藥分析發現，難治性結核性腦膜炎患者院前抗結核治療的概率高，分析原因：①本研究患者多由基層醫院或其他綜合性醫院轉來，大多數醫務人員對結核性腦膜炎的認識不足，抗結核方案不規范可能造成難治性結核性腦膜炎；②本研究沒有對患者院前抗結核藥物的劑量強度進一步分析，以后研究應予彌補。

治療結核的藥物很多，通常按照殺菌作用與抑菌作用將抗結核藥物分為殺菌藥和抑菌藥，殺菌藥又分為全效殺菌藥和半效殺菌藥，經過近50年探索，聯合用藥確定為我國的化療原則[8]。聯合用藥一般主張強化階段選用3種及以上藥物聯合方案治療，病情重者可選用四聯或五聯方案治療[9-11]，既能發揮藥物的聯合作用又能減少耐藥性的產生。本研究結果發現，早期聯合應用強四化抗結核方案是結核性腦膜炎良好預后的重要因素，難治性結核性腦膜炎患者弱抗結核方案的比率高，分析原因多是出現藥物不良反應，如肝損傷、粒細胞減少、皮疹等，以及患者身體狀況差。因此，對結核性腦膜炎患者在應用抗結核方案時盡量應用強四化抗結核方案，以及在抗結核的同時積極預防藥物不良反應并給予支持治療，不要等到出現藥物不良反應時再減弱方案補救，容易導致難治性結核性腦膜炎的出現。

對于CSF氯化物這個問題需要重視，CSF氯化物是保持CSF滲透壓的重要因素，與蛋白含量有一定關系，當CSF中蛋白含量增高，氯化物可降低；結核性腦膜炎時CSF氯化物和糖的降低被認為是診斷結核性腦膜炎的重要依據[12-13]。韓雄等[14]研究發現，結核性腦膜炎患者氯化物降低發生率為72.1%,CSF生化異常項目越多,其臨床癥狀越嚴重,但與預后無明顯相關性。本研究60例(60.6%)患者CSF氯化物降低，難治組CSF氯化物低于普通組，提示CSF氯化物越低，治療越困難，預后越差。難治性結核性腦膜炎時氯化物降低更明顯，可能是抗利尿激素分泌不良造成的血清氯濃度降低所致，也可能與持續腦膜刺激癥引起頻繁嘔吐導致血氯下降有關。

綜上所述，結核性腦膜炎治療周期長，治療成本大，早期診斷困難，根據結核性腦膜炎治療效果的影響因素，腦脊液低氯是難治性結核性腦膜炎的預測因素，抗結核方案的強弱對結核性腦膜炎預后有很大影響。

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(本文編輯：趙麗潔)

Analysis of influencing factors of refractory tuberculous meningitis

CHEN Yan-qiang1, LI Jun-xia1, ZHANG Xue-ping2, BAI Hong-zhong3, ZHENG Li-heng4, LI Wen5*
(1.DepartmentofNeurology,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 2.DepartmentofObstetricsandGynecology,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 3.DepartmentofMedical,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China; 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFifthHospitalofShijiazhuangCity,HebeiProvince,Shijiazhuang050024，China; 5.DepartmentofMedicalImaging,theChestHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050041，China)

Objective To investigate the influencing factors of refractory tuberculous meningitis. Methods Ninety-nine patients with tuberculous meningitis were divided into ordinary tuberculous meningitis group and refractory tuberculous meningitis group. The clinical features, cerebrospinal fluid index, image credits, anti-tuberculosis drugs, hormone application and vertebral canal injection medicin were analyzed of 2 groups. Results Univariate analysis showed that disease progression(>3 months), applied anti-tuberculosis drugs outside the hospital, difference of anti-tuberculosis program, cerebrospinal fluid indicators(number of cells, chlorine value, adenosine deamianse), meninges strengthening in the 2 groups of patients were significantly different(P<0.05). The results of Logistic regression analysis showed that pre-hospital anti-tuberculosis treatment and chloride<120 mmol/L, anti-tuberculosis program were the influencing factors of tuberculous meningitis. Conclusion Low chlorine of cerebrospinal fluid is an independent predictor of refractory tuberculous meningitis, the strength of the chemotherapy scheme has a great influence on tuberculous meningitis.

tuberculosis, meningeal； root cause analysis； treatment outcome

2016-11-21；

2016-12-14

河北省醫學科學研究重點課題(20150139)

陳顏強(1976-)，男，河北元氏人，河北省胸科醫院副主任醫師，醫學碩士，從事神經內科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:chenyanqiang497@126.com.

R529.3

A

1007-3205(2017)04-0378-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.04.002