吉非替尼聯合常規化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者的前瞻性研究

黃 金，周學軍

（谷城縣人民醫院腫瘤科，湖北 襄陽 441700）

非小細胞肺癌是一種源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤，該疾病發病早期無明顯癥狀，但隨著病情發展，可出現呼吸困難、胸痛等癥狀表現。因此，多數患者往往一經確診便已發展至癌癥晚期，喪失了手術治療的最佳時機。吉西他濱聯合順鉑是臨床中常用的化療方案，吉西他濱為嘧啶類抗腫瘤藥物，通過抑制腫瘤細胞增殖發揮抗腫瘤作用，對多種實體瘤均有治療效果，但使用時會導致患者出現骨髓抑制、血小板減少及白細胞下降等不良反應，導致患者依從性較差[1]；順鉑主要依靠與脫氧核糖核酸結合來實現對腫瘤細胞的有絲分裂進行抑制，但對癌細胞和正常細胞缺乏辨別能力，所以會對癌細胞和正常細胞同時造成損傷，致使機體免疫系統受到損傷，患者耐受性下降[2]。因此，為晚期非小細胞肺癌患者尋找新的治療方案是臨床研究中的熱點內容。吉非替尼作為一種靶向藥物，主要通過與表皮生長因子受體競爭性結合，阻斷腫瘤細胞之間的信號傳導，以抑制腫瘤細胞增殖，且治療效果顯著[3]。本研究旨在探討吉非替尼聯合常規化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者，對其一氧化碳彌散量（DLCO）、最大通氣量（MVV）、殘氣量（RV）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料將2018年3月至2021年8月谷城縣人民醫院收治的108例晚期非小細胞肺癌患者按照隨機數字表法分為兩組。對照組（54例）患者中男性34例，女性20例；年齡58～76歲，平均（65.24±5.52）歲；TNM分期[4]：Ⅲ、Ⅳ期分別為41、13例。觀察組（54例）患者中男性38例，女性16例；年齡60～77歲，平均（66.51±5.36）歲；TNM分期：Ⅲ、Ⅳ期分別為39、15例。兩組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國原發性肺癌診療規范（2015年版）》[5]中關于非小細胞肺癌的診斷標準者；符合化療治療適應證者；近期未進行其他抗腫瘤治療者；意識清楚，無認知障礙，無乙醇和藥物依賴史者等。排除標準：伴其他肺部疾?。ǚ嗡ㄈ?、肺結核、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等）者；伴有呼吸衰竭、肝型腦病、腎功能不全及嚴重器質性疾病者；預計生存時間不少于半年者等。院內醫學倫理委員會批準此研究，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組患者每個療程的第1～3天使用25 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格：6 mL∶30 mg）靜脈滴注；第1、8天使用注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030104，規格：0.2 g/支）靜脈滴注，1.0 g/m2，4周為1個療程。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用0.25 g吉非替尼片[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465，規格：0.25 g/片]口服治療，1次/d，4周為1個療程。兩組患者均治療4個療程。

1.3觀察指標①療效。參照《實體瘤治療療效評價標準：RECIST》[6]判定兩組患者臨床療效，完全緩解：所有病灶消失，且持續時間≥ 4周；部分緩解：患者基線病灶最大徑之和減少≥ 30%，且持續時間≥ 4周；穩定：患者的基線病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，無新病灶產生；進展：患者基線病灶最大徑之和增加≥ 20%或出現新病灶?？偪刂坡?完全緩解率+部分緩解率+穩定率。②腫瘤標志物。于治療前、治療4個療程后，取患者空腹外周靜脈血2 mL，以3 500 r/min轉速離心10 min，取血清，采用全自動化學發光免疫分析儀（北京熱景生物技術股份有限公司，型號：C2000）測定血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、糖類抗原125（CA125）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）水平。③肺功能指標。于治療前、治療4個療程后，采用肺功能檢測儀（四川思科達科技有限公司，型號：S-980A Ⅰ）測定患者DLCO、MVV、RV水平。④不良反應情況。統計并對比兩組患者治療期間血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等不良反應發生情況。

1.4統計學方法采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據，計數資料（臨床療效及血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等不良反應發生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；本研究計量資料（CA125、SCCA、NSE、MVV、RV、DLCO水平）均經K-S法檢驗證實符合正態分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者臨床療效比較觀察組患者臨床總控制率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2兩組患者腫瘤標志物水平比較治療4個療程后，兩組患者腫瘤標志物(血清CA125、SCCA、NSE)水平較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較( ±s)

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；SCCA：鱗狀細胞癌抗原；NSE：神經元特異烯醇化酶。

組別 例數 CA125(U/mL) SCCA(ng/L) NSE(ng/mL)治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后對照組 54 85.04±8.23 57.64±6.15* 17.06±5.87 11.23±3.56* 35.26±8.41 25.01±4.12*觀察組 54 86.06±9.21 41.29±5.16* 16.05±6.84 7.07±2.64* 35.31±8.38 21.46±2.02*t值 0.607 14.966 0.823 6.897 0.031 5.685 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3兩組患者肺功能指標比較較治療前，治療4個療程后兩組患者DLCO、MVV水平均顯著升高，觀察組顯著高于對照組；RV水平顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肺功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者肺功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。DLCO：一氧化碳彌散量；MVV：最大通氣量；RV：殘氣量。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數 DLCO[mL/(min·mmHg)] MVV(L/min) RV(L)治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后對照組 54 15.42±3.12 18.59±5.20* 63.83±12.26 67.61±12.35* 2.75±0.67 2.13±0.48*觀察組 54 15.43±4.13 21.51±5.21* 64.04±12.27 73.27±13.33* 2.87±0.68 1.62±0.35*t值 0.014 2.915 0.089 2.289 0.924 6.309 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4兩組患者不良反應發生情況比較兩組患者血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

非小細胞肺癌是發生在肺泡上皮或支氣管黏膜上皮的惡性病變，屬于呼吸系統疾病，具有治愈率低、生長速度快等特點，病情進展至晚期階段時，患者體內腫瘤病灶會出現轉移，轉移部位主要在腦、肝、骨、腎上腺，死亡率較高。吉西他濱聯合順鉑作為臨床常見的一種化療方案，能促使腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤體積，控制病情進展，但由于該藥物沒有特異性，也會對正常細胞造成損害，使機體免疫功能呈現不同程度下降，不利于患者遠期預后[7-8]。

吉非替尼作為一種治療非小細胞肺癌的分子靶向藥，其阻斷癌細胞的擴散情況主要依靠競爭性結合三磷酸腺苷，進而阻斷表皮生長因子受體生物學信號的轉導，同時可通過對表皮生長因子受體自身磷酸化進行抑制，使二聚體生成的效率降低，進而阻斷新生腫瘤血管的生成，對腫瘤的生長方式、轉移途徑進行破壞，推動腫瘤細胞的凋亡，達到改善患者臨床癥狀的目的；吉非替尼靶向治療具有效果精準的特點，能夠在殺滅腫瘤細胞的同時避免對其他正常安全的細胞造成傷害，引起的不良反應少[9-10]。本研究中，相較對照組，治療后觀察組患者RV水平顯著降低，臨床總控制率、DLCO、MVV水平均顯著升高；兩組患者各項（血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等）不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，提示將吉非替尼聯合常規化療方案應用于晚期非小細胞肺癌患者的治療中，有助于肺功能的改善，療效顯著，且安全性良好。究其原因，吉非替尼靶向精準治療輔助順鉑、吉西他濱全身化療能夠最大限度殺滅腫瘤細胞，抑制病情進一步惡化，減少肺部損傷，改善肺部微循環，進而促進患者肺功能改善[11-12]。

在惡性腫瘤發生和進展過程中，會有大量腫瘤標志物產生并釋放到血液中，是惡性腫瘤細胞轉化過程的特點之一。因此通過評估腫瘤標志物水平，能夠對患者病情進展、治療效果及預后進行評估。NSE是烯醇化酶的同工酶，在神經元與神經內分泌起源中濃度較高，其水平升高可用于診斷非小細胞肺癌，且具有較高的靈敏度；SCCA屬于糖蛋白，廣泛存在于不同器官正常組織和癌變的上皮細胞中，具有較高的特異性，其水平變化能用于預測晚期非小細胞肺癌患者預后；CA125是一種來源于胚胎發育期體腔上皮的糖蛋白抗原，當體腔上皮出現癌細胞后，其在血液中的濃度會明顯升高，與非小細胞肺癌患者的病情發生、發展具有一定相關性[13-14]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者腫瘤標志物(血清CA125、SCCA、NSE)水平顯著低于對照組，提示吉非替尼聯合常規化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者，可降低其腫瘤標志物水平，控制病情發展。吉非替尼主要是通過直接殺傷癌細胞阻斷細胞周期，抑制表皮生長因子受體所介導的腫瘤細胞修復作用，可阻礙病灶內新生血管的形成，進而有效縮小腫瘤體積，降低腫瘤標志物水平，減輕患者病情；同時吉非替尼還可通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活性，調動機體自身的防御機制，加快細胞凋亡，干擾腫瘤免疫逃逸機制，提高治療效果[15-16]。

綜上，吉非替尼聯合常規化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者，有助于肺功能的改善，同時可對患者腫瘤標志物水平進行調節，療效顯著，且安全性良好，值得臨床推廣應用。