多模態影像引導125I粒子植入治療惡性腫瘤的現狀與進展*

李小東 王榮福②*

多模態影像引導125I粒子植入治療惡性腫瘤的現狀與進展*

李小東①王榮福①②*

如何研究一種能顯著提高惡性腫瘤治療增益比的方法，是目前癌癥治療領域必須解決的問題之一，而對于如何能有效治療具有手術和放化療禁忌證的惡性腫瘤患者是腫瘤治療的難題。125I粒子植入療法適用于治療有手術、外放射治療和化療禁忌證的患者。運用多模態影像引導，有助于組織密度影像靶區和生物靶區的界定，能夠保證治療的靶向性和適形性。應用放射劑量學優化的質量保證和質量控制(QA/QC)措施、應用治療計劃系統(TPS)制定方案并進行放射劑量學的優化、劑量—體積直方圖(DVH)等評估TPS以及影像引導粒子植入，并進行實時位置驗證、植入后劑量學驗證、療效判定和隨訪等方法，能夠提高治療的增益比和局部控制療效，進而顯著降低不良反應，對提高患者生存率和生存質量具有重要的臨床意義。

放射性125I粒子；植入治療；近距離治療；多模態影像引導；放射劑量優化；治療增益比

李小東,男,(1964- ),博士，主任醫師，副教授，碩士研究生導師。北京大學國際醫院核醫學科，從事分子影像診斷和臨床核醫學診療、以及腫瘤精確放射治療的臨床工作和應用研究。

近年來，惡性腫瘤在我國的發病率較高，2012年世界衛生組織(world health organization，WHO)癌癥報告顯示，每年新發癌癥病例和死亡病例分別是為1400萬和800萬[1]；而我國新發病例占全球新發病例的22﹪，死亡人數占26﹪，超過全球癌癥死亡人數的1/4。肺癌也是世界上發病率和病死率較高的惡性腫瘤，在我國的大城市已經成為惡性腫瘤死亡的首因。許多癌癥患者確診時大多數已屬晚期，均存在手術或根治放射治療的禁忌證[2-3]。

外照射放射治療有肯定的療效，近年來IMRT、影像引導動態IMRT等精確放射治療的逐漸應用進一步提高了療效[4]。然而，放射治療的不足之處—放射性損傷不良反應等顯而易見。雖然化療對一些癌癥有肯定療效，但有嚴重的細胞毒性作用，致使一部分身體虛弱，尤其是晚期患者無法承受抗腫瘤藥物的治療[5]。125I粒子植入療法適合治療那些無法手術、且不能耐受放化療的癌癥患者，對化療失敗、無法手術切除及縮小腫瘤體積和減少復發均具有重要的臨床意義[6]。125I粒子植入療法具有一定的局部控制效果，能夠提高患者的生存時間和生存質量。放射性粒子植入治療是將核素125I和103Pd等含有放射性的微型封閉粒子源，按植入前制定的治療計劃，以一定的方式直接植入到腫瘤、受浸潤或沿淋巴途徑擴散的靶組織中，在影像引導下植入時由于對腫瘤靶區劑量分布高度適形而均勻，可最大限度地提高病灶部位與周圍正常組織的放射性分布比，在提高療效的同時極大降低正常組織的受照劑量及不良反應[7]。

1 125I粒子植入治療泌尿生殖系統腫瘤

前列腺癌是放射性粒子近距離治療的典型病癥。1965年美國紀念醫院研制成功125I粒子，于1972年由Whitmore等[8]通過恥骨后插植入125I粒子治療局部和轉移性前列腺癌，奠定了近距離治療的基礎。1983年Holm等[9]發明經會陰模板和經直腸超聲引導技術，對前列腺癌近距離治療起到極大的推動作用，奠定了放射性粒子近距離治療前列腺癌的基礎。之后的計算機治療計劃系統和B超引導下會陰部模板植入技術，使125I粒子在靶區劑量分布更均勻，周圍重要器官損傷更小，粒子分布更趨合理。在美國粒子種植治療已作為前列腺癌T1、T2期的標準治療手段。

John等[10]對215例局限性前列腺癌患者行單純125I粒子植入，隨訪15年，無生化復發生存率為80.4﹪，疾病特異性生存率為84﹪，總生存率為37.1﹪，單純125I粒子植入治療對前列腺癌患者有很高的無生化復發生存率和疾病特異性生存率。目前，放射性粒子植入是治療局限性前列腺癌的一種公認有效的治療方法。Kirilova等[11]對24例近距離放射治療后前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)反彈期間的患者行三維-磁共振波譜成像，結果顯示在近距離放射治療后，擴散代謝活動與PSA水平的關系無統計學意義，擴散代謝活動和是否有殘余腫瘤沒有關系，結果支持PSA反彈的良性特點，提示為炎性病因。近年來，國外研制出粒子鏈，在植入過程中可一次將多個125I粒子植入腫瘤組織，極大減少植入偏差，實現粒子在腫瘤中均勻分布。此外，還減少了操作次數和時間，減輕了患者痛苦。Jarusevicius等[12]對230位前列腺癌患者行125I粒子(散在粒子和非等粒子間距粒子鏈)植入，對二者進行術中和植入后的劑量比較，發現粒子鏈在植入后有更高的適形前列腺劑量，低尿道和直腸劑量；但是植入后劑量學參數D90較低。125I粒子治療前列腺癌具有以下優點：①患者痛苦少，手術創傷小；②可在門診進行，極大減少了治療費用；③對患者的正常生理功能影響小，尿失禁及陽痿的發生率明顯低于傳統手術治療。

2 125I粒子植入治療胸部腫瘤

放射性粒子植入治療主要應用于患者已失去手術機會、預防腫瘤局部擴散或區域性擴散、孤立性轉移灶失去手術價值、因年齡及身體狀況等原因無法手術的原發病以及外照射效果不佳或失敗的胸部病變的病例，并可作為外照射劑量不足的局部補充。Colonias等[13]對145例高危I期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者行肺小葉切除術并在切緣放置125I粒子，中位住院時間為6 d，隨訪3年和5年總生存率分別為65﹪和35﹪，局部復發6例(占4.1﹪)，區域復發9例(占6.2﹪)，遠處復發25例(占17.2﹪)。對于不適宜進行手術治療的中晚期或老年NSCLC患者，粒子植入治療提供了一種新穎有效的姑息性治療方法。Fernando等[14]對222例NSCLC高危I期已行肺小葉切除(sublobar resection，SR)或肺小葉切除聯合近距離放射治療的患者進行回顧性分析，發現二者在致死率無明顯差異，并且SR或SRB在高危I期NSCLC患者中安全可行。

3 125I粒子植入治療消化系統腫瘤

3.1 治療胰腺癌

胰腺癌是消化系統中常見惡性腫瘤之一。胰腺癌早期診斷率低，總手術切除率＜15﹪，即使接受手術切除者，總的5年生存率≤18﹪，大部分患者以黃疸或疼痛就診，已失去手術機會。由于常規外照射治療無法避開胰腺周圍的小腸組織，致使胰腺腫瘤局部照射量無法提升，不能有效地控制腫瘤增殖。胰腺癌對化療相對不敏感，抗腫瘤藥物只能相對改善患者生存質量，并無較好的腫瘤緩解率，因此胰腺癌的預后極差。Zhongmin等[15]對31位不可手術的胰腺癌患者行CT導向下125I粒子植入，隨訪2～25個月，頑固性疼痛顯著緩解，卡氏評分顯著增高，隨訪2個月時，總有效率為61.3﹪，125I粒子植入治療晚期胰腺癌安全有效。因此，對于失去手術機會的患者，對原發灶或轉移灶進行姑息性放射性粒子植入治療，可減輕腫瘤負荷，明顯改善疼痛癥狀，提高生存期及生存質量。

3.2 治療肝癌

肝癌在我國屬高發惡性腫瘤，且大多數患者確診時已是中晚期，手術切除根治的機會很少。雖然化療栓塞是目前肝癌非手術治療的首選方法，但術后腫瘤細胞真正完全壞死的并不多，在無碘油或少碘油沉積區，常有活的癌細胞殘留，是肝癌復發、轉移的病理基礎。放射性粒子組織間植入治療肝癌臨床意義逐漸得到認可，作為手術及化療等治療手段的補充，對提高中、晚期肝癌患者的生活質量和延長生存期具有積極作用。宋進華等[16]將60例患者隨機分為觀察組(28例)和對照組(32例)，觀察組在行肝動脈栓塞化療后2周行125I粒子植入治療，對照組行單純肝動脈栓塞化療，隨訪4個月后，觀察組和對照組治療有效率分別為75.0﹪和37.5﹪，1年生存率分別為72.0﹪和43.3﹪。研究表明，125I粒子植入聯合肝動脈栓塞化療治療肝癌方法簡單易行、安全和近期療效確切。

4 應用多模態影像引導125I粒子治療

目前，影像引導下近距離粒子植入手術已成為腫瘤的基本治療方法之一，并可提高治療增益比的質量保證與質量控制。治療開始前，對患者行影像學檢查，了解腫瘤組織大小、形態及與周圍組織的解剖學關系等，并將所獲得的檢查上傳至計算機治療計劃系統，勾畫靶區及危及器官，制定治療方案。治療實施過程中，依據術前治療計劃，在影像引導下進行粒子植入。術后行影像學檢查對植入粒子的分布進行劑量學驗證。影像引導技術可精確定位腫瘤組織并引導導針和粒子的準確植入，在整個治療過程中起著關鍵性的作用。臨床上常用的影像引導技術包括CT、MRI及超聲，近年來一些新興的檢查技術如PET-CT及磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技術也不斷應用于放射性粒子植入的治療中[17]。這些引導技術各有其優點和局限性，單一影像學檢查為臨床提供的患者資料較為局限。因此，近年來大量臨床研究將多種影像引導技術相融合應用于治療計劃、術中引導及術后劑量學評估等過程中，通過彌補各影像技術的劣勢，獲得了較好的腫瘤適形性及療效。目前已有的報道有CT融合超聲、CT融合MRI及CT、MRI與SPECT-CT以及PET-CT等功能顯像的融合等，通過對患者進行多種影像學檢查，可為放射性粒子植入治療提供更為全面的信息及更為精準的引導技術[18-19]。

125I粒子植入需要通過一定方式導入腫瘤靶區及周圍高危的侵潤區域，因此保證其靶向性和適形度是保障治療效果的關鍵環節。功能代謝閃爍顯像、CT及內鏡等多模態影像，全程參與粒子內照射靶向治療全過程中，首先在必要時引用生物靶區理念，協助靶區定位、勾畫靶區和危機器官，組織密度與功能代謝模態靶區的確定、治療計劃的制定和優化是提高治療增益比的關鍵、粒子植入的影像引導與位置驗證以及粒子植入后的劑量學驗證。這些是提高治療增益比和顯著降低損傷不良反應的內照射靶向治療的QA與QC有效方法[20-21]。

5 展望

多模態影像引導放射性粒子植入治療惡性腫瘤是一種微創、有效、并發癥少以及安全性較高的治療手段，已成為早期前列腺癌的標準治療方法之一，其顯著降低的不良反應優勢，有趕超手術治療的趨勢，且在頭頸部惡性腫瘤、肺癌、胰腺癌和肝癌等的綜合治療中發揮較大的作用。隨著粒子和硬件設備的不斷發展，尤其是質量保證及驗證技術的不斷進步，放射性粒子植入治療的靶向精確性將更高，治療增益比等療效指標將更好，其發展前景將更加廣闊。

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The present situation and progress of 125I particle implantation therapy guided by multimodality imaging for malignant tumors/

How to study a method that can significantly improve the therapeutic gain ratio of malignant tumor is one of the problems must be solved in the field of cancer therapy. However, how can effectively treat malignancy patients with contraindications of operation, radiotherapy and chemotherapy has been a difficult problem in cancer therapy. The125I brachytherapy was suitable for malignancy patients with contraindications of operation, radiotherapy and chemotherapy. The guidance of multimodal imaging could contribute to the definitions of tissue density imaging target and biological target, and could ensure the targeting and conformity of treatment. Using the quality assurance and quality control measurements (QA/QC) optimized by radiation dosimetry; using therapy planning system (TPS) to make plan, and adopt optimizing radiation dosimetry and dose volume histogram (DVH) to evaluate TPS, and using image to guide particle implantation and adopt series of methods, such as real-time location verification, dosimetry verification post-implantation, therapy efficacy determination, follow-up and so on, to improve therapeutic gain ratio and partially control therapy efficacy, and then significantly reduce adverse reaction. All of these have important clinical value for increasing survival rate and quality of life.

Radioactive125I particle; Implantation therapy; Brachytherapy; Multimodal imaging guidance; Optimization of radiation dosage; Therapeutic gain ratio

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.04.004

1672-8270(2017)04-0021-04

R817.8

A

2016-12-18

國家重大科學儀器設備開發專項(2011YQ03011409)“基于多模態分子影像技術的新型腫瘤新生血管靶向顯象劑及治療藥物研究”；國家“十二五”支撐項目基金(2014BAA03B03)“99Tcm-RRL新型靶向腫瘤新生血管放射性藥物的實驗研究”；天津市自然科學基金重點項目(16JCZDJC35100)“多模態金納米探針提高非小細胞肺癌精準診斷的研究”

①北京大學國際醫院核醫學科 北京 102206

②北京大學第一醫院核醫學科 北京 100034

*通訊作者：rongfu_wang@163.com

LI Xiao-dong, WANG Rong-fu//

China Medical Equipment,2017,14(4):21-24.

[First-author’s address] Department of Nuclear Medicine, Peking University International Hospital, Beijing 102206, China.