活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝病療效及安全性的系統(tǒng)評價

王觀龍 楊欽河 李媛媛 鄧遠軍 龔享文 張玉佩

(暨南大學醫(yī)學院，廣東 廣州 510632)

活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝病療效及安全性的系統(tǒng)評價

王觀龍 楊欽河 李媛媛 鄧遠軍 龔享文 張玉佩

(暨南大學醫(yī)學院，廣東 廣州 510632)

目的 評價活血化痰法治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的療效及安全性。方法 在中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、EMBASE、CENTRAL等數(shù)據(jù)庫中檢索從創(chuàng)建以來至2014年10月關(guān)于活血化痰法治療NAFLD的隨機臨床對照試驗文獻，由研究人員對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，并用RevMan5.2進行Meta分析。結(jié)果 納入20篇文獻，共1 810例NAFLD患者，其中活血化痰法組964例和西藥組846例。Meta分析顯示：活血化痰法組臨床有效率(OR=3.40，95%CI:2.49～4.64，P<0.001)、肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT):MD=-11.00，95%CI:-14.43～-7.58，P<0.000 01、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST):MD=-6.77，95%CI:-9.20～-4.34，P<0.000 01)〕；血脂〔總膽固醇(TC):MD=-0.36，95%CI:-0.56～-0.15，P<0.001、甘油三酯(TG):MD=-0.27，95%CI:-0.40～-0.14，P<0.000 1〕、肝/脾CT值(MD=0.16，95%CI:0.09～0.23，P<0.000 1)均優(yōu)于西藥組(P<0.05)。在安全性上，活血化痰法治療NAFLD出現(xiàn)的不良反應少，但運用Jadad法對所選文獻評分，大部分為低質(zhì)量文獻，具有很強的偏倚性。結(jié)論 活血化痰法能更有效地治療NAFLD，且具有良好的安全性。因此，有必要開展更多高質(zhì)量、前瞻性、多中心、大樣本、隨機、雙盲臨床試驗加以驗證。

活血化痰法；非酒精性脂肪性肝?。幌到y(tǒng)評價

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應激性肝損傷。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將NAFLD認定為全球性的公共衛(wèi)生問題〔1，2〕。脂肪肝屬于中醫(yī)“脅痛”、“癥瘕”、“ 痰證”、“瘀證”等病證范疇。運用中醫(yī)藥治療NAFLD，能夠改善NAFLD的臨床癥狀和相應實驗室指標〔3〕。高翔等〔4〕提出痰、瘀是NAFLD病因病機的關(guān)鍵，祛痰活血法是NAFLD的根本治法?；钛捣剿幎嗑哂薪笛?、保肝降酶以及抑制肝纖維化形成的作用。因此，臨床上運用該類方藥治療NAFLD可取得較好療效，且中醫(yī)藥防治脂肪肝具有效果穩(wěn)定、副作用小、適宜長期服用等優(yōu)點。目前，中醫(yī)藥治療NAFLD的臨床報道越來越多，有大量成方、驗方、自擬方等,但對活血化痰方藥治療NAFLD痰瘀互結(jié)證尚缺乏療效和安全性評價。為進一步探討活血化痰方藥治療NAFLD痰瘀互結(jié)證的作用，本文采用Meta分析方法對相關(guān)研究結(jié)果進行了合并，以評價活血化痰方藥的療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 計算機檢索 在中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻，中文檢索詞：活血化痰、非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝。在PubMed、EMBASE、CENTRAL數(shù)據(jù)庫中檢索外文文獻，英文檢索詞：promoting blood circulation and reducing phlegm，nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver。檢索時間范圍從創(chuàng)刊至2014年10月。

1.1.2 手工檢索 在《中華肝臟病雜志》、《中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志》、《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》、《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中華中醫(yī)藥雜志》等雜志中檢索相關(guān)文獻，檢索年限從創(chuàng)刊至2014年10月。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合中華肝臟病學會脂肪肝和酒精性肝病學組制訂的《非酒精性脂肪肝診斷標準》或臨床診斷脂肪肝患者；②為隨機對照試驗(RCT)；③研究組運用活血化痰法與西藥組比較。

1.2.2 排除標準 ①中英文以外的文獻；②非RCT；③非治療性的臨床研究、動物實驗及綜述類文獻；④除NAFLD外合并其他疾??；⑤組間均衡性差，兩組無法比較的研究；⑥重復發(fā)表的研究取最新、最全的數(shù)據(jù)。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨立閱讀檢索所獲得潛在文獻的題目、摘要及全文，依據(jù)納入和排除標準確定最終納入的文獻，并進行交叉核對。納入資料由2名作者分別摘錄，資料提取的內(nèi)容由2名作者在資料提取之前討論決定。提取資料時，為避免主觀偏見，隱去論文發(fā)表的刊物名稱、年份以及作者的姓名。如遇分歧，可以由2名研究者討論決定。提取以下數(shù)據(jù)：①研究設(shè)計概況，包括研究對象人口學特征、隨機化分組方法、盲法實施等；②活血化痰法組與西藥組的臨床有效率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、肝/脾CT值、不良反應等。

1.4 結(jié)局指標 ①臨床有效率；②肝功能指標(ALT、AST)改變情況；③血脂(TC、TG)改變情況；④肝/脾CT值；⑤不良反應改變。

1.5 文獻質(zhì)量評價方法 綜合 Jadad RCT評分法和 Cochrane 評價手冊中RCT質(zhì)量的標準進行評價，主要評價項目有：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析(ITT)。

1.6 統(tǒng)計學方法 利用RevMan5.2軟件進行分析。首先對納入條件的文獻進行異質(zhì)性(臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性)分析，當各組研究呈同質(zhì)性時(P≥0.1)，采用固定效應模型；當各組研究呈異質(zhì)性時(P<0.1)，采用隨機效應模型，然后根據(jù)異質(zhì)來源對各研究進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特征及文獻質(zhì)量評價 通過計算機檢索和手工檢索，共獲得171篇潛在相關(guān)文獻。經(jīng)過閱讀題目、摘要和全文后，剔除不合格文獻151篇，納入合格文獻20篇〔5～24〕，共1 810例研究對象，其中活血化痰法組964例，西藥組846例。20篇文獻提及分組方法，4篇(20%)文獻〔16，21，22，24〕提及采用隨機數(shù)字表法，1篇(5%)〔16〕文獻采用中央隨機方法，其余15篇(75%)文獻僅提到隨機而無具體方法，存在選擇性高偏倚可能；僅有1篇〔16〕文獻采用中央隨機方法，體現(xiàn)了分配隱藏與盲法，其余文獻均未使用，可導致實施高偏倚可能；只有2篇文獻〔19，22〕報道了病例脫落或退出情況，這可能導致臨床試驗出現(xiàn)選擇偏倚；19篇文獻〔5～23〕對研究對象基線資料如性別、年齡等方面進行比較，使試驗組間具有可比性。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

R：活血化痰法組；C：西藥組

2.2 臨床療效評價

2.2.1 臨床有效率評價 16篇文獻〔5～11，13～15，17，19，20，22～24〕報道了臨床有效率，結(jié)果顯示見圖1?；钛捣ńM與西藥組相比，各研究間異質(zhì)性較小(χ2=6.84，P=0.96，I2=0%)；采用固定效應模型計算合并后的綜合效應；兩者差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.40，95%CI:2.49～4.64，P<0.001)。說明與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD能更好地提高臨床有效率。

圖1 兩組臨床有效率Meta分析圖

2.2.2 肝功能改變 15篇文獻〔5～8，12，13，16～24〕報道了ALT，結(jié)果顯示見圖2?；钛捣ńM與西藥組相比，各研究間異質(zhì)性較大(χ2=76.18，P<0.001，I2=82%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-11.00，95%CI:-14.43～-7.58，P<0.000 01)；13篇〔5～8，12，13，17～21，23，24〕文獻報道了AST，結(jié)果顯示見圖3?；钛捣ńM與西藥組相比，各研究間異質(zhì)性較大(χ2=47.71，P<0.001，I2=75%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-6.77，95%CI:-9.20～-4.34，P<0.000 01)。結(jié)果表明，與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD能夠更好地降低患者肝功能(ALT、AST)水平。

2.2.3 血脂改變 14篇文獻〔5～8，12，13，15，17～22，24〕報道了TC，結(jié)果顯示見圖4?；钛捣ńM與西藥組相比，各研究間異質(zhì)性較大(χ2=52.72，P<0.000 1，I2=75%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.36，95%CI:-0.56～-0.15，P<0.001)；15篇文獻〔5～8，12，13，15，17～24〕報道了TG，結(jié)果顯示見圖5。活血化痰法與西藥組相比，各研究間異質(zhì)性較大(χ2=95.92，P<0.000 1，I2=85%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.27，95%CI:-0.40～-0.14，P<0.000 1)。結(jié)果表明，與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD能夠更有效地降低患者血脂(TC、TG)水平。

圖2 兩組ALT改變Meta分析圖

圖3 兩組AST改變Meta分析圖

圖4 兩組TC改變Meta分析圖

圖5 兩組TG改變Meta分析圖

2.2.4 肝/脾CT值改變評價 4篇文獻〔8,16,21,23〕報道了肝/脾CT比值的改變情況，結(jié)果顯示見圖6。活血化痰法組與西藥組相比，各研究間異質(zhì)性較大(χ2=7.37，P=0.06，I2=59%)，采用隨機效應模型計算合并后的綜合效應，兩者差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.16，95%CI:0.09～0.23，P<0.000 1)。結(jié)果表明，與西藥組相比，活血化痰法治療NAFLD更有利于改變肝/脾CT值。

圖6 兩組肝/脾CT比值改變Meta分析圖

2.2.5 安全性評價 有4篇文獻〔13，16，19，22〕提及不良反應，其中1篇〔16〕文獻明確治療中無不良反應發(fā)生；3篇〔13,19,22〕文獻報道治療中出現(xiàn)的不良反應為干、腹瀉、惡心與胃部不適。其余16篇〔5～12,14,15,17,18,20,21,23,24〕文獻未提及是否有不良反應的發(fā)生。

2.3 偏倚評價 對納入研究的療效及安全性進行漏斗圖分析見圖7，顯示圖形分布對稱性差，表明有陰性研究結(jié)果未能發(fā)表或文獻檢索不夠全面，說明納入研究存在發(fā)表偏倚可能。

圖7 兩組臨床有效性漏斗圖

3 討 論

NAFLD可發(fā)展為肝纖維化，甚至肝硬化、肝癌等，且NAFLD與心腦血管疾病、糖尿病、癌癥等威脅人類健康的疾病發(fā)生具有密切相關(guān)性〔25，26〕。但目前NAFLD的發(fā)生發(fā)展機制尚未闡明，西醫(yī)還沒有有效的防治方法和措施，而中醫(yī)藥在治療NAFLD時可以更好地發(fā)揮其多方位、多靶點的優(yōu)勢，積極探索中醫(yī)藥防治NAFLD的有效治則治法，具有重要的現(xiàn)實意義。

本研究遵循循證醫(yī)學相關(guān)研究方法，運用Meta分析，對搜集到的活血化痰法治療NAFLD的臨床隨機試驗研究結(jié)果進行合并分析，克服研究結(jié)果不一致、單個試驗樣本量較小的缺陷，提高了統(tǒng)計檢驗效能，為臨床實踐和決策提供更可靠的證據(jù)。本研究結(jié)果表明，活血化痰法治療NAFLD在臨床療效、肝功能改變、血脂改變、肝/脾CT值改變等方面均優(yōu)于對照組；活血化痰法治療NAFLD能有效地緩解患者癥狀，降低血脂，改善肝功能，改善肝臟影像學變化等，療效肯定，作用顯著。

本研究對搜集到的相關(guān)文獻進行Meta分析，主要存在以下7方面不足之處：①所納入的臨床試驗文獻質(zhì)量較低?？赡軐е卵芯拷Y(jié)果可靠性下降。②所有文獻均提到了隨機字樣，但只有4篇文獻采用隨機數(shù)字表，1篇文獻采用中央隨機方法，其余15文獻沒有說明具體隨機方法，無法判斷分組是否真正做到隨機分配。③僅有1篇文獻使用了分配隱藏和盲法，其余文獻均未提及，可能存在來自研究者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。④本研究中僅有4篇文獻提及不良反應。而規(guī)范的臨床試驗設(shè)計要對藥物的不良反應進行觀察和報道，這也是評價臨床試驗結(jié)果的標準。⑤僅有2篇文獻提及隨訪和失訪情況，導致無法對臨床試驗的遠期療效進行判斷，這可能會夸大臨床療效，使研究結(jié)果缺乏科學性。⑥納入文獻均為國內(nèi)文獻，可能出現(xiàn)語言偏倚和選擇性偏倚；漏斗圖提示存在潛在的發(fā)表偏倚，這是因為在同類研究中，陽性結(jié)果比陰性結(jié)果的論文更容易被接受和發(fā)表。⑦本研究所納入的20篇文獻中患者的基線資料不一致，活血化痰方藥的組成也不一致，西藥組干預措施也不盡相同，各試驗之間的同質(zhì)性不高，導致現(xiàn)有的證據(jù)缺乏充分的說服力。

因此，進行Meta分析時，要制定嚴格的納入標準和排除標準，確保納入研究的同質(zhì)性，同時對納入的研究進行嚴格的質(zhì)量評價。盡可能將具有同質(zhì)性的高質(zhì)量文獻納入研究。只有在臨床和方法學上都具有一定的同質(zhì)性的基礎(chǔ)上，方可進入研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗和下一步的合并〔27〕，從而增加Meta分析結(jié)果的說服力。本研究是對活血化痰法治療NAFLD進行探討，說明活血化痰法治療NAFLD具有一定優(yōu)勢，值得在臨床上提倡運用。今后有必要開展更多高質(zhì)量的多中心、大樣本、前瞻性、隨機、雙盲臨床試驗進行驗證，為指導臨床實踐提供有力依據(jù)。

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〔2015-12-13修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

楊欽河(1961-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合肝病研究。

王觀龍(1990-)，男，碩士，主要從事中醫(yī)藥防治慢性肝病、脂代謝疾病研究。

R575

A

1005-9202(2017)07-1682-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.049