伏立康唑治療急性髓系白血病誘導化療期肺部侵襲性真菌感染的療效

李佳佳 朱俊鋒 朱 凱 張競競

(蚌埠醫學院第一附屬醫院血液科，安徽 蚌埠 233000)

伏立康唑治療急性髓系白血病誘導化療期肺部侵襲性真菌感染的療效

李佳佳 朱俊鋒 朱 凱 張競競1

(蚌埠醫學院第一附屬醫院血液科，安徽 蚌埠 233000)

目的 觀察伏立康唑對急性髓系白血病誘導化療期肺部侵襲性真菌感染的臨床治療效果。方法 選取該院2012年1月至2016年9月收治的 40例急性髓系白血病化療后發生肺部侵襲性真菌感染的患者作為研究對象，觀察患者使用伏立康唑治療后的臨床療效。結果 治療后患者有效率為82.5%(33/40)。其中痊愈 32.5%(13/40)，顯效22.5%(9/40)，進步27.5%(11/40)，無效17.5%(7/40)。此療效與白血病患者的性別、年齡無關，與預后分層、化療療效有關。結論 可選擇伏立康唑治療急性髓系白血病誘導化療后肺部真菌感染，其效果顯著，經濟性較高，可推廣使用。

伏立康唑;急性髓系白血病;誘導化療;侵襲性真菌感染

雖然惡性血液病患者細菌感染的控制已經在過去的幾十年中由于廣譜抗生素的使用顯著改善，但是治療侵襲性真菌感染(IFI)仍然是這些患者的一個重大問題，特別是長期化療后粒細胞減少癥患者。以往的研究流行病學資料表明，血液系統惡性腫瘤患者的IFI發病率和死亡率在急劇增加。此外，超過一半的IFI發生在急性白血病誘導緩解化療期內〔1〕。有幾個易感因素已經確定，包括患者年齡、使用糖皮質激素、中性粒細胞計數(ANC)絕對值<0.5×109/L，肺部感染〔2〕。伏立康唑具有廣譜抗真菌活性，被批準作為中性粒細胞缺乏患者IFI的治療藥物〔3〕。本文擬回顧性分析60例急性髓系白血病(AML)誘導化療期間患者發生肺部IFI并接受伏立康唑治療的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取蚌埠醫學院第一附屬醫院血液科2012年6月至2015年12月AML合并肺部IFI患者40例。男 21例，女19例；年齡15～67歲，平均42.75歲。化療期間并發肺部真菌感染的診斷標準：①化療期間患者具有以下至少兩個癥狀：咳嗽、咯痰，溫度>38℃或<35℃、咯血、胸痛或聽診發現符合肺炎；②行肺部影像學檢查(X線片或CT)可見空洞、半月征、曲菌球、暈征、炎性反應等情況(見圖1)；③為患者進行血液學、影像學、痰培養可證實存在真菌感染。

A：肺部真菌感染CT呈空洞影；B：肺部真菌感染CT呈“含氣新月征”圖1 肺部真菌感染CT表現

1.2 治療方法 化療方案：<60歲急性非淋巴細胞白血病(M3型除外)采用DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)或IA方案(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)，≥60歲急性非淋巴細胞白血病采用地西他濱+CAG(阿克拉霉素+粒細胞刺激因子+阿糖胞苷)。

1.3 伏立康唑使用方法 在誘導化療期間，患者出現高熱、咳嗽咯痰、呼吸困難、胸悶、氣喘等癥狀，立即行胸部CT檢查，血培養+藥敏，痰培養+藥敏，G試驗，GM試驗。給予伏立康唑治療,伏立康唑的第1天劑量為400 mg/次，2次/d；從第2天開始改為200 mg/次，2次/d。給予抗感染治療，一線抗炎藥物為聯合頭孢哌酮舒巴坦和丁胺卡那霉素，美羅培南+左氧氟沙星。根據患者病情及臨床療效,對伏立康唑治療療程進行適當調整。若治療有效,則將療程維持在2 w內,直至患者的臨床癥狀與體征明顯消失。后改用伏立康唑膠囊口服治療,1 次/d,0.4 g/次,連續治療2 w為1個療程。若治療無效,則改為卡泊芬凈治療。

1.4 預后評估 臨床療效及安全性評價：所有患者于治療前后行血常規、尿檢、肝腎功能及胸部 CT 檢查，并行血培養+藥敏，痰培養+藥敏，G試驗，GM試驗尋找病原學依據。治療期間詳細觀察患者有無不良反應發生并及時對癥處理。

根據以下指標評定療效〔4〕:①痊愈:所有癥狀及體征均消失，CT復查病灶完全消失，不需要進一步抗真菌治療;②顯效:癥狀及體征基本恢復正常，CT復查病灶>50%好轉，或治療前患者處于生命危險狀態，而經治療后生活質量或存活時間明顯提高，但可能需要進一步鞏固治療;③進步:癥狀及體征部分消失或得以改善，CT復查病灶<50%，并且需要進一步抗真菌治療或其他輔助治療;④無效:癥狀及體征及CT檢查沒有任何改變或惡化，或在短期內迅速復發，需要進一步抗真菌治療。

1.5 統計學處理 所有數據均采用SPSS16.0軟件進行分析。兩組間計量資料的比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料的比較采用χ2檢驗及Fisher精確概率法。

2 結 果

見表1。患者的臨床特點：2012年6月至2015年12月我院新診斷的AML接受誘導化療的患者，臨床特點：中位年齡42.75歲；男女比例21∶19。AML患者按照細胞遺傳學進行分層：預后良好組 9例，預后中等組 24例，預后不良組 7例；誘導化療患者，CR 17例，PR 12例，NR 10例。上述患者使用伏立康唑治療后，患者有效率為82.5%(33/40)，其中痊愈 32.5%(13/40)，顯效22.5%(9/40)，進步27.5%(11/40)，無效17.5%(7/40)。

表1 伏立康唑治療AML患者臨床特征〔n(%)〕

3 討 論

IFI是AML誘導化療過程中主要的死亡原因之一〔5〕。急性白血病誘導化療治療中高達1/4患者出現IFI；而這些患者相關的死亡率高達40%(念珠菌病和曲霉病)～70%(鐮刀菌病和接合菌病)〔6〕。因此早期及有效使用抗真菌藥物至關重要。盡管對于經驗性使用抗真菌藥物首選使用氟康唑是安全和有效的。但氟康唑缺乏抗霉菌的活性〔7〕，而霉菌是誘導治療中引起IFI的主要原因之一〔8〕。在相關的研究表明伊曲康唑和兩性霉素B不比氟康唑在治療IFI上有優勢〔9〕。徐曉鴻等〔10〕研究發現兩性霉素B在老年白血病化療后肺部IFI顯著，2006年泊沙康唑被批準為在AML誘導治療中可以預防性抗真菌治療。這個批準是基于一項國際隨機試驗，比較泊沙康唑及氟康唑在AML誘導治療中作為預防性抗真菌治療的療效，結果證明泊沙康唑能減少IFI發生率和降低發生IFI相關死亡率〔11〕。目前，大部分指南都推薦泊沙康唑作為首選藥物誘導治療AML期間預防性抗真菌治療〔12,13〕。雖然泊沙康唑有效，但泊沙康唑費用昂貴，我省農村病人居多，生活貧困，因此限制了泊沙康唑的使用。但我科急性白血病患者發生IFI的發病率極高，易出現IFI相關的死亡率，因此一個有效的抗菌藥物治療IFI是必要的。伏立康唑，具有廣譜抗真菌活性的，被批準作為中性粒細胞缺乏患者IFI的治療〔14〕。李吉明等〔15〕報道伏立康唑治療IFI的有效率達到59.1%，比氟康唑療效好。在我科伏立康唑比泊沙康唑費用偏低，患者接受性強，且療效佳。在本研究說明伏立康唑可有效治療AML合并肺部真菌感染，且相對安全。因此可選擇伏立康唑治療AML誘導化療后肺部真菌感染，效果顯著，經濟性較高，可推廣使用。

1 Pagano L,Caira M,Candoni A,etal.The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study〔J〕.Haematologica,2006;91(8):1068-75.

2 Pagano L,Girmenia C,Mele L,etal.Infections caused by filamentous fungi in patients with hematologic malignancies.a report of 391 cases by GIMEMA Infection Program〔J〕.Haematologica,2001;86(8):862-70.

3 Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis〔J〕.N Engl J Med,2002;347(6):408-15.

4 Klepser M.The value of amphotericin B in the treatment of invasive fungal infestions〔J〕.J Crit Care，2011;26(2):225.

5 Leventakos K,Lewis RE,Kontoyiannis DP.Fungal infections in leukemia patients:how do we prevent and treat them〔J〕? Clin Infect Dis,2010;50(3):405-15.

6 Roden MM,Zaoutis TE,Buchanan WL,etal.Epidemiology and outcome of zygomycosis:a review of 929 reported cases〔J〕.Clin Infect Dis,2005;41(5):634-53.

7 Perea S,Patterson TF.Antifungal resistance in pathogenic fungi〔J〕.Clin Infect Dis,2002;35(9):1073-80.

8 Gomes MZ,Mulanovich VE,Jiang Y,etal.Incidence density of invasive fungal infections during primary antifungal prophylaxis in newly diagnosed acute myeloid leukemia patients in a tertiary cancer center,2009 to 2011〔J〕.Antimicrob Agents Chemother,2014;58(2):865-73.

9 Vardakas KZ,Michalopoulos A,Falagas ME.Fluconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis in neutropenic patients with haematological malignancies:a meta-analysis of randomised-controlled trials〔J〕.Br J Haematol,2005;131(1):22-8.

10 徐曉鴻，陳家斌，夏銀穩.兩性霉素 B 對老年白血病化療后肺部侵襲性真菌感染的療效研究〔J〕.臨床肺科雜志,2016;21(7):1204-6.

11 Cornely OA,Maertens J,Winston DJ,etal.Posaconazole vs.fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia〔J〕.N Engl J Med,2007;356(4):348-59.

12 Baden LR,Bensinger W,Angarone M,etal.Prevention and treatment of cancer-related infections〔J〕.J Natl Compr Canc Netw,2012;10(1):1412-45.

13 Pagano L,Caira M,Candoni A,etal.Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia:results from the SEIFEM 2010-B registry〔J〕.Clin Infect Dis,2012;55(11):1515-21.

14 Herbrecht R,Denning DW,Patterson TF,etal.Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis〔J〕.N Engl J Med,2002;347(6):408-15.

15 李吉明,彭 鵬,李文超.伏立康唑和氟康唑早期經驗性治療真菌感染的療效比較〔J〕.臨床肺科雜志,2012;17(3):439-40.

〔2016-12-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金(81071942)；安徽省高等學校自然科學研究項目(KJ2015B088by);蚌埠醫學院院級課題基金(BYKY1470)

1 蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤內科

張競競(1981-)，女，碩士，主治醫師，講師，主要從事惡性淋巴瘤機制及診治研究。

李佳佳(1983-)，女，碩士，主治醫師，講師，主要從事急性白血病分子機制、診斷和治療研究。

R733.7

A

1005-9202(2017)07-1661-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.040