改良的以硼替佐米為基礎的化療方案治療老年復發/難治性多發性骨髓瘤的療效

陳 蕾 孟 潔 劉國靜 劉 永 王占聚

(濰坊醫學院附屬醫院血液科，山東 濰坊 261031)

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改良的以硼替佐米為基礎的化療方案治療老年復發/難治性多發性骨髓瘤的療效

陳 蕾 孟 潔 劉國靜 劉 永 王占聚

(濰坊醫學院附屬醫院血液科，山東 濰坊 261031)

目的 探討改良的以硼替佐米為基礎的化療方案(P-CTD方案)對老年復發/難治性多發性骨髓瘤的治療效果。方法 選擇44例老年復發/難治性多發性骨髓瘤患者，21例患者接受CTD方案治療(環磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)，23例患者接受P-CTD方案(硼替佐米、環磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)進行治療。上述患者共接受4個療程的治療，治療結束后參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的多發性骨髓瘤療效判定標準評估療效，WHO標準判斷不良反應。結果 CTD組患者接受治療后，完全緩解(CR)和很好的部分緩解(VGPR)3例(14.3%)，部分緩解(PR)8例(38.1%)，病情穩定(SD)4例(19%)，病情進展(PD)6例(28.6%)，總有效(CR+VGPR+PR)11例(52.4%)。P-CTD組患者治療后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，總有效19例(82.6%)，P-CTD組緩解率優于CTD組(P<0.05)。兩組患者各種不良反應相似(P>0.05)。結論 CTD方案和P-CTD方案均具有良好的安全性，P-CTD方案的緩解率優于CTD方案。

多發性骨髄瘤；硼替佐米；CTD方案

多發性骨髓瘤(MM)是一種常見的單克隆性惡性漿細胞病，目前尚無根治方法〔1，2〕。老年人是MM的高發人群，雖然近年來隨著化療方案的不斷改進、干細胞移植技術的逐漸成熟以及各種新型化療藥物的不斷出現，患者的緩解率和生存率得到了不斷提高，但大部分老年患者多因身體狀況差，合并心肺功能異常等原因不宜采用造血干細胞移植，且難以耐受足量療程，因此探索出適合老年人的化療方案顯得尤為重要。本文將傳統的CTD方案(環磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)與硼替佐米聯合應用治療難治老年MM患者，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2014年6月該院收治的老年復發/難治性MM患者44例，符合WHO診斷標準。全部病例均曾用MP(美法侖，潑尼松)、M2(司莫司丁、環磷酰胺、馬法蘭、地塞米松、長春新堿)、VAD(長春新堿、阿霉毒、地塞米松)等方案正規治療2～3個療程且效果欠佳。將患者隨機分為兩組，分別接受CTD和P-CTD化療方案進行治療。CTD組21例，男10例，女11例；年齡55～73(中位年齡65)歲；P-CTD組23例，男12例，女11例；年齡56～72(中位年齡66)歲。兩組患者的AnnArbor分期、免疫球蛋白(Ig)分型以及國際預后指數(IPI)等指標基本均衡，無顯著差異(P>0.05)，見表1。

1.2 治療方案 CTD方案：環磷酰胺200 mg/m2，1～4 d靜脈注射，地塞米松20 mg/d靜脈滴注，連用4 d(1～4 d，9～12 d)，沙利度胺50 mg/d根據患者情況逐漸加量至200 mg/d，每4周為1個療程。P-CTD方案：硼替佐米1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天；沙利度胺50 mg/d根據患者情況逐漸加量至200 mg/d，環磷酰胺200 mg/m2，1～4 d靜脈注射；地塞米松20 mg/d靜脈滴注，第1～4，8～11，15～18天，每4周為1個療程。上述患者接受2～4個療程化療，2個療程后評價療效。治療前后監測患者外周血象、骨髓象、肝腎功能、Ig、β2-微球蛋白、尿常規、尿本周蛋白等指標的變化，有效病例繼續治療，如病情平穩則轉入維持治療，疾病進展患者更換其他方案。化療同時常規給予質子泵抑制劑泮托拉唑保護胃黏膜，碳酸氫鈉堿化尿液，保護腎功能。伴有骨質破壞或高鈣血癥的患者給予唑來膦酸治療，發現白細胞減低患者給予重組人集落刺激因子升高白細胞治療，血小板減低患者根據減低程度選擇皮下注射重組人白介素11或輸注血小板治療，如并發感染，則予抗生素治療。

表1 患者基本臨床特征(n)

1.3 療效觀察 療效評估參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MM療效判定〔3〕：分完全緩解(CR)、很好的部分緩解(VGPR)、 部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和病情進展(PD)，達到CR、VGPR和PR為有效。總有效率(RR)=(CR+VGPR+PR)/總例數×100%。藥物不良反應按照WHO分度標準分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級(輕度)、Ⅱ級(中度)、Ⅲ級(重度)、Ⅳ級(威脅患者生命)，化療1個療程以上即可進行評估。

1.4 統計學方法 應用SPSS10.0統計學軟件對數據的組間比較進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1 療效觀察 CTD組患者接受治療后，CR和VGPR 3例(14.3%)，PR 8例(38.1%)，SD 4例(19%)，PD 6例(28.6%)，RR 11例(52.4%)。P-CTD組患者治療后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，RR 19例(82.6%)。P-CTD組療效優于CTD組(χ2=4.62，P=0.03)。

2.2 不良反應 兩組患者均有不良反應發生，多以Ⅰ～Ⅱ級為主。非血液學不良反應多為胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘，部分患者出現感染以及周圍神經病變。其中感染主要以肺部為主，經抗感染抗病毒治療后好轉，周圍神經病變表現為四肢麻木、疼痛等癥狀，給予營養神經等對癥支持治療后癥狀明顯緩解，P-CTD組周圍神經病變高于CTD組，可能與加用硼替佐米有關。血液學不良反應為白細胞減少、貧血和血小板減少等，經粒系集落刺激因子(G-CSF)促進粒細胞生長，輸注紅細胞或血小板后癥狀緩解。兩組患者不良反應類似，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩種化療方案不良反應比較(n)

3 討 論

MM目前仍被認為是一種難以治愈的血液系統惡性腫瘤，近年來隨著各種靶向藥物的出現，使骨髓瘤患者的生存率得到很大提高，然而絕大多數骨髓瘤患者最終將復發或出現耐藥。目前認為在經過系統治療2個月后進展或補救治療效果較差的稱為復發性骨髓瘤〔4～6〕。該類患者預后較差，治療上以造血干細胞移植和化療為主，但造血干細胞移植對老年患者風險極大，一般很少采用；而常規化療的耐藥率較高，不良反應較多，完全緩解率低，加之老年MM患者心、肺及腎等基礎疾病較多，耐受性差，患者多因感染、心臟、肝、腎功能損害等情況被迫終止治療〔7，8〕。因而對于老年難治性MM患者的治療多采用安全性高、不良反應較小的治療方案。

CTD方案是一種針對MM患者的低毒高效化療方案，能明顯改善不適合做自體移植MM患者的生存率，在臨床中應用廣泛。Morgan等〔9〕應用CDT聯合G-CSF動員患者外周干細胞的增殖取得良好的療效。Chang等〔10〕證實CTD方案能有效提高MM患者的2年無事件生存和總生存率。硼替佐米是第一個臨床應用治療復發或難治的MM的蛋白酶體抑制劑，大量數據表明復發難治性MM患者采用硼替佐米治療能顯著提高有效率，延長生存期。硼替佐米與傳統藥物或新藥聯用往往能產生協同效應，克服或逆轉耐藥并且提高機體對特定藥物如環磷酰胺、地塞米松等的敏感性〔11〕。國內有學者應用硼替佐米聯合地塞米松治療MM，取得了良好的效果，與傳統化療方案相比，Meta分析證實MM患者的緩解率得到較大提高〔12～14〕。近年來，越來越多的文獻支持，與傳統的靜脈給藥途徑相比，皮下注射硼替佐米的療效并無降低，雖然皮疹發生率有所增加，但周圍神經病變發生率明顯降低，具有更好的安全性〔15〕。文獻證實，經皮下注射途徑應用硼替佐米，能有效提高MM患者特別是難治性或復發性MM患者的緩解率和生存率〔16，17〕。課題組選用皮下注射方式給患者應用硼替佐米并與傳統的CTD方案連用治療難治/復發性MM，硼替佐米的使用劑量為1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天應用，與國外研究方案相似〔18，19〕，在國內也有類似報道〔20〕。本研究結果證實，P-CTD方案優于CTD方案，且不良反應相似，多為血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、便秘以及周圍神經病變等且多在3級以下。兩組治療方案均未發生嚴重的不良反應，患者可耐受。

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〔2015-12-15修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

濰坊市科學技術發展計劃(No.2014WS058)；濰坊市衛生局科研項目計劃(No.2013070)

王占聚(1963-)，男，副主任醫師，碩士，碩士生導師，主要從事血液病臨床工作研究。

陳 蕾(1979-)，女，主治醫師，碩士，主要從事血液腫瘤臨床研究。

R733.73

A

1005-9202(2017)07-1657-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.038