不同嚴重程度阿爾茨海默病患者血漿Aβ40和Aβ42水平的比較

陳靜華 廖 雄 陶雪琴 黃河浪 周躍平 吳 磊

(南昌大學公共衛生學院，江西 南昌 330006)

不同嚴重程度阿爾茨海默病患者血漿Aβ40和Aβ42水平的比較

陳靜華 廖 雄 陶雪琴 黃河浪 周躍平 吳 磊

(南昌大學公共衛生學院，江西 南昌 330006)

目的 探討血漿β淀粉樣蛋白(Aβ)濃度對于評價阿爾茨海默病(AD)患者嚴重程度的應用價值。方法 選取2014～2015年南昌市某社區老年癡呆隨訪隊列中全部確診的AD患者134例，按總體衰退量表GDS評分分為輕、中、重三組，通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測各組血漿中Aβ40 和Aβ42蛋白濃度。結果 不同嚴重程度AD患者組間血漿Aβ40濃度差異無統計學意義(F=0.250，P=0.619)，Aβ42蛋白濃度差異有統計學意義(F=24.651，P<0.01)。結論 血漿Aβ42蛋白濃度的檢測有助于AD患者嚴重程度的評價，低血漿Aβ42蛋白濃度可能與AD的認知功能減退有關。

阿爾茨海默病；β淀粉樣蛋白

阿爾茨海默病(AD)是一種慢性神經系統退行性疾病，以進行性認知功能和行為損傷為臨床表現，是老年癡呆最常見的疾病。隨著人口老齡化加劇和人均期望壽命的延長，AD的發病率不斷增加〔1〕，目前AD嚴重程度的評價方法主要為氟脫氧葡萄糖正電子發射成像(FDG-PET)和β淀粉樣蛋白(Aβ)正電子發射成像技術〔2〕。然而由于正電子發射成像費用昂貴、操作復雜等限制了其推廣應用，故臨床上急需一種廉價、易檢測可推廣的評價方法。Aβ尤其是Aβ40和Aβ42蛋白作為AD患者大腦病理損傷的生物標記物成為近年來AD早期診斷研究的熱點，但關于其外周循環血液中的含量與AD的相關性研究報道不一。有研究顯示血漿Aβ40和Aβ42水平在AD組和正常對照組中無明顯差異，另一些研究表明AD患者中血漿Aβ42和Aβ42/40比例顯著下降〔3〕。本研究檢測了不同嚴重程度AD患者血漿中Aβ40和Aβ42的濃度，旨在研究血漿Aβ蛋白濃度對于評價AD患者嚴重程度的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取課題組2014至2015年南昌市某社區老年癡呆隨訪隊列中全部確診的AD患者134例，男55例，女79例，年齡57～85歲，均符合美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所——老年性癡呆及相關疾病學會很可能AD的診斷標準〔4〕。排除標準：合并心腦等器質性疾病、視力聽力減退及其他干擾評估準確性的精神性疾病。所有受試者均有詳細的病史記錄、神經系統檢查及量表篩查評分。量表包括：簡易精神狀態量表(MMSE)、哈金斯缺血指數評分表(HIS)、總體衰退量表(GDS)。AD的嚴重程度根據總體衰退量表分級，GDS評分3、4分者為輕度，5分為中度，6、7分為重度〔5〕。

1.2 樣本采集 社區隨訪過程中所有受試對象均取靜脈血5 ml置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管，現場靜置2 h后，以1 000 r/min的速度離心3 min，吸取上清液，編號后及時帶回實驗室于-70℃冰箱保存。

1.3 檢測方法 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血漿中Aβ40和Aβ42蛋白濃度，試劑由江蘇依科賽生物科技有限公司提供，操作嚴格按照試劑說明書進行。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件進行分析，受試對象一般情況采用χ2檢驗或方差分析，Aβ蛋白濃度采用協方差分析或非參數秩和檢驗。

2 結 果

2.1 一般資料 本研究對象中輕度AD 56例，中度AD 43例，重度AD 35例。不同嚴重程度癡呆分組在性別、受教育程度上差異無統計學意義(P>0.05)，各組間的年齡差異有統計學意義，輕度AD患者的年齡較中、重度AD患者小(P<0.05)。見表1。

表1 不同嚴重程度AD分組的一般情況比較(n)

與輕度AD比較：1)P<0.05

2.2 不同嚴重程度AD組血漿Aβ40、Aβ42蛋白濃度比較 通過協方差分析排除年齡的影響后，不同嚴重程度AD患者組間血漿Aβ40濃度差異無統計學意義(F=0.250，P=0.619)，但各組間Aβ42蛋白濃度差異有統計學意義(F=24.651，P<0.01)。見表2。

組別Aβ40Aβ42輕度AD118.3±5.684.7±5.3中度AD113.5±4.553.4±5.6重度AD107.2±5.228.5±4.2F值0.25024.651P值0.619<0.01

3 討 論

癡呆是一個重大的公共衛生問題，預計到2050年全世界癡呆的患病人數將達到1.15億人，其中AD約占50%～70%〔6〕。以往AD患者的神經病理損傷只有通過尸檢后的報告確診，隨著生物標記物的深入研究，AD患者神經病理損傷過程在活體狀態下即能追蹤。Aβ(主要為Aβ40 與Aβ42)是AD患者大腦神經損傷最顯著的生物標記物，其主要通過腦脊液直接檢測和大腦影像學檢測Aβ沉積物〔7〕。這些檢測手段是目前關于AD的嚴重程度主要評價方法。但由于腰椎穿刺具有侵入性，影像學檢查又昂貴、復雜限制了Aβ的廣泛應用。

外周血Aβ的濃度與AD或癡呆風險之間的相關性存在不少爭議，最近Koyama等〔8〕的Meta分析和隨后的一些研究均證實它們之間的相關性。但是不同的分析方法、研究設計、隨訪時間研究的得出的結果間存在明顯差異。本次研究結果顯示，在控制年齡的影響后AD患者越嚴重，血漿Aβ42蛋白濃度越低，這與Chouraki等〔9〕在由2 189例非癡呆組成的弗明漢心血管隊列研究發現高濃度血漿Aβ42是癡呆的保護因素(HR=0.80，P<0.01)，Aβ40與AD或癡呆發病風險無關結果。Izco等〔10〕在小鼠模型也發現低血漿Aβ42易導致小鼠認知功能損傷結果一致。相反的是國內Zhou等〔11〕研究卻提示AD患者血漿Aβ42濃度高于正常對照組。Blasko等〔12〕在維也納經過2.5年衰老隨訪研究顯示認知水平從正常轉變為AD患者血漿Aβ42濃度比維持正常認知水平者高，血漿Aβ42濃度升高為AD危險因素。此外，AD神經影像學協會研究顯示血漿Aβ水平與輕度認知障礙(MCI)轉變為AD患者無明顯相關〔13〕。由于部分血漿Aβ也可來源于損傷的血小板組織，故血漿Aβ濃度是否能反映腦組織中Aβ的聚集情況仍有待考究。但筆者認為血漿Aβ與AD的病情發展密切相關，隨著AD患者嚴重程度增加血漿Aβ42濃度下降的原因有：(1)目前學界公認Aβ的沉積是AD病理生理變化機制；(2)Aβ42比Aβ40更容易聚集沉積在大腦神經元，對神經細胞的損傷更大〔9〕；(3)Aβ正電子發射成像技術研究顯示血漿Aβ42與Aβ40比率的降低失衡將進一步使腦組織對Aβ的攝取增加，導致血漿Aβ42濃度下降〔14〕。

綜上所述，本研究的結果提示血漿Aβ42濃度的檢測有助于AD患者嚴重程度的評價，低血漿Aβ42濃度有可能與AD的認知功能減退有關。但是需要更多的大樣本隊列研究評價或證實血漿Aβ42與AD嚴重程度之間的聯系。

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8 Koyama A，Okereke OI，Yang T，etal.Plasma amyloid-β as a predictor of dementia and cognitive decline：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Arch Neurol 2012；69(4)：824-31.

9 Chouraki V，Beiser A，Younkin L，etal.Plasma amyloid-β and risk of Alzheimer′s disease in the Framingham Heart Study〔J〕.Alzheimer Dement，2015；11(3)：249-57.

10 Izco M，Martínez P，Corrales A，etal.Changes in the brain and plasma Aβ peptide levels with age and its relationship with cognitive impairment in the APPswe/PS1dE9 mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕.Neuroscience，2014；263(3)：269-79.

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12 Blasko I，Jellinger K，Kemmler G，etal.Conversion from cognitive health to mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease：prediction by plasma amyloid beta 42，medial temporal lobe atrophy and homocysteine〔J〕.Neurobiol Aging，2008；29(1)：1-11.

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14 Rembach A，Wilson B，Villemagne V，etal.Plasma beta-amyloid levels are significantly associated with a transition toward Alzheimer′s disease as measured by cognitive decline and change in neocortical amyloid burden〔J〕.Alzheimer Dementia，2013；9(4)：681-2.

〔2016-04-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金資助項目(No.81260441)

吳 磊(1970-)，女，教授，碩士生導師，主要從事老年癡呆疾病及衰老相關研究。

陳靜華(1991-)，女，碩士，主要從事慢性非傳染病的研究。

R749

A

1005-9202(2017)07-1655-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.037