認識過敏 看看這些歷史腳印

過敏性疾病對人類的影響深受社會和學術界的關注。其實，從古至今，人們對這類疾病的探索從未停歇。

古代，過敏性疾病就有記載

人類患過敏自古有之，歷史上最早有記載的嚴重過敏反應要追溯到公元前3000多年（另說公元前2641年），埃及法老米尼茲（Menes）被大黃蜂叮咬后神秘死亡，可能是蜂毒造成的過敏性反應（圖1）。大約1900多年前，羅馬國王Claudius的兒子勃里塔尼古斯對馬的皮毛過敏，由于皮疹和結膜充血以致于影響視力，不得不將騎行在少年航海家隊伍最前方的榮譽讓給Claudius的養子尼祿，而尼祿就是歷史上著名的暴君，他殺死了勃里塔尼古斯。

與上述因為變應性疾病直接或間接丟了性命的患者不同，15世紀的英王理查三世利用自己對草莓過敏而加害他人。理查三世明知自己對草莓過敏，還在召見貴族時故意吃，導致出現急性蕁麻疹而嫁禍于自己12歲的侄子愛德華五世，使他在倫敦塔被斬首。

盡管“醫學之父”希波克拉底已經使用“Asthma”一詞描述呼吸困難和急促，但對病因卻不知曉。古羅馬詩人、唯物主義哲學家盧克萊修曾說過一句既富有哲理，又包含變態反應科學底蘊的名言——吾之美食，汝之鴆毒（What is food to one，is to others bitter poison），從一個側面反映了古代變態反應科學的朦朧狀態。

19世紀，對變態反應認識有較大進展

人類真正開始對變應性鼻炎等變應性疾病的探索始于16世紀。1565年，意大利醫學家Leonardo Bottallo首先描述了針對玫瑰等植物花朵出現的呼吸道癥狀，但并未給出病因和診斷。真正意義上的進展發生在19世紀的一百年中。1819年，英國醫師John Bostok在《皇家醫學學會》上報告夏季出現的眼部和鼻部不適，認為枯草是其病因，因而把病命名為枯草熱，并將其歸入上呼吸道疾病的范疇，但他本人更傾向使用“夏季卡他”一詞。1869年，英國醫師Charles Harrison Blackley觀察將花粉放置在皮膚破損處的反應，開創了變應原皮膚劃痕試驗。實際上，Blackley是在自己身上完成上述臨床試驗的，他本人就是枯草熱患者。1873年，他報告草屬花粉是枯草熱的直接病因。他嘗試將花粉顆粒放入鼻腔、舌頭、結膜、嘴唇和面部誘發癥狀，形成黏膜激發試驗的雛形。

1902年，法國生理學家Charles Richet和醫師Paul Portier應摩納哥公國王子之邀，在其游艇上進行從水母觸須中提取毒物的試驗。他們將毒素注入狗體內，試圖應用疫苗免疫的原理使狗獲得對毒素的抵抗力。結果發現，當狗再次接受同樣劑量或更小劑量的毒素注射后，很快出現呼吸困難，并在30分鐘內死亡。由此知道，人體免疫系統在致敏后再次面對抗原暴露會產生嚴重反應，并提出了anaphylaxis（過敏反應）一詞。摩納哥公國甚至出版了紀念郵票，以顯示發現過敏反應的重要意義（圖2）。Charles Richet因其在過敏反應領域的貢獻獲得1913年諾貝爾生理學和醫學獎。

20世紀，過敏研究與治療進入快行道

進入20世紀的，現代變態反應科學在疾病的發病機制和治療領域都取得了長足進步。1906年，奧地利兒科醫師Baron Clemens von Pirquet根據希臘語的allos（其他的）和ergos（反應） 合成了allergy（變態反應）一詞，這被認為是現代變態反應科學的開元之年。他觀察到接受馬血清注射治療的白喉患者，第二次注射后常很快出現更嚴重的反應，接受天花疫苗注射的患者也有同樣情況，由此推斷變態反應是人體對特定外源性蛋白質敏感而產生的保護性或危害性免疫反應。

1911年，英國醫師Leonard Noon和John Freeman在倫敦用皮下注射花粉浸出液的方法，控制變應性疾病患者的癥狀，開創了變應性疾病的免疫治療方法。

1921年，德國衛生學家Otto Carl W. Prausnitz和婦科醫師Heinz Kustner提出過敏反應的敏感性可通過血清進入另一個體，即把變應性患者的小量血清注入非變應性個體的皮內，首次注射后無明顯反應，24小時后在同一部位重復注射，立即出現注射部位的風團和紅斑，證實了人體內存在致敏抗體。實際上，最初的試驗就是在他們兩人之間進行的，將對魚過敏的血清注入自己前臂皮下，出現了上述反應，推測患者血清內存在“皮膚致敏因子”。但由于其在血清中的含量很低，為進一步了解其生物學特性帶來了巨大困難，讓這一難題的破解花費了40余年的時間。

1937年，在瑞士出生的意大利藥理學家Daniel Bouve和他的學生在法國巴斯德研究所成功合成了第一個抗組胺藥物，但由于毒性過高而無法應用于人體。經過反復嘗試，終于在1944年合成了可用于人體的抗組胺藥物吡拉明，又稱新安替根。

1948年美國醫師Philip Hench和化學家Edward Kendal將可的松成功用于治療風濕性關節炎。Hench在臨床工作中注意到，孕期婦女和黃疸癥患者的風濕性關節炎會減輕，由此提出風濕性關節炎是由體內腺體激素異常導致的，而不是通常所認為的細菌感染。

1935 年，Kendall成功地從腎上腺中提取出可的松。默克制藥公司的科學家成功解決了純化工藝。皮質類固醇激素對于哮喘等變應性疾病的治療具有重大意義。Hench和Kendall 因為在腎上腺皮質激素領域的貢獻獲得了1950年諾貝爾生理學和醫學獎。

1953年，James F. Riley和Geoffrey B. West共同發現人體中的組胺主要來源于肥大細胞中的顆粒。至此，變應性疾病的基本治療方法在20世紀上半葉全部建立起來了。

盡管已經找到了治療變應性疾病的基本方法，但在發病機制方面的研究并未取得實質突破。上世紀60年代免疫學領域的進展，為血清學研究提供了新的試驗方法和理念。1966年和1967年，美國學者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka以及瑞典醫師 Hans Bennich和SGO Johansson，分別發現變應性疾病患者血清中的反應素是IgE。

1973年，丹麥醫師Niels Mygind報告應用二丙酸倍氯米松治療變應性鼻炎取得滿意療效。50年代鼻科醫師開始全身應用皮質類固醇治療變應性鼻炎，在控制局部變應性癥狀的同時，也出現了一些藥物副作用。為最大限度地減少全身應用皮質類固醇導致的副作用，局部皮質類固醇應運而生。1972年吸入皮質類固醇首次進入臨床。其后的30余年，鼻用皮質類固醇廣泛應用于治療以變應性鼻炎為代表的鼻科炎性疾病。

進入上世紀80年代，伴隨著分子生物學等新興學科的發展，變態反應科學也進入了高速發展的軌道。近年來，衛生假說、Th1-Th2失衡學說、最輕持續感染假說、T-bet理論和調節性T細胞理論等一系列相關理論的提出，極大地豐富了我們對變應性疾病的理解。但我們至今仍未能全面掌握變應性疾病的發生發展規律，變應性疾病的患病率仍不斷上升，仍然影響著人們的健康。

張羅，北京同仁醫院副院長，醫學博士，教授，主任醫師，博士研究生導師，北京市耳鼻咽喉科研究所所長，首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科中心副主任、教育部耳鼻咽喉科學重點實驗室副主任，鼻病研究北京市重點實驗室主任和比利時Ghent大學上呼吸道研究合作實驗室共同主任。擅長診療的疾病有過敏性鼻炎；慢性鼻炎和鼻竇炎；鼻腔和鼻竇良性腫瘤。