身高基因的意義

李蕓蕓

人的身高是生物學性狀之一。一直以來，人們認為身高主要是遺傳、飲食和環(huán)境因素綜合決定的。但是，在人類認識了基因的作用后，開始認為基因在決定身高中占主要作用，于是在人類基因組計劃完成后，開始尋找與身高相關的基因，并獲得其與健康、疾病等有關的信息和知識。

尋找身高基因

世界約300個科研機構的研究人員對25萬人的基因組進行研究，于2014年10月初步完成了迄今規(guī)模最大的關于人類身高的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）項目，研究成果由美國最大的人體性狀遺傳研究（GIANT）協(xié)會公布。

這項研究發(fā)現(xiàn)，對人的身高有直接和間接作用的基因區(qū)域多達400個，之前研究人員認為，與人類身高相關的基因區(qū)域可能有200多個。研究人員分析了約200萬個常見基因變異，然后從這些基因中篩選出了697個與身高有關的基因（分布在424個基因區(qū)域），是當時與性狀特征和疾病有關的最大數目基因。

參與這項研究的美國波士頓兒童醫(yī)院博德研究院的喬爾·希爾施霍恩博士（也是GIANT協(xié)會主任）認為，根據研究結果，人類的身高幾乎完全是由遺傳決定的。如果說過去的研究只能解釋身高的十分之一的遺傳影響機制，那么現(xiàn)在的研究可以解釋五分之一的身高遺傳機制了。

早在2007年，這個研究組就在探索人類身高的遺傳作用時發(fā)現(xiàn)了第一個常見身高基因，而2014年發(fā)表的研究結果則表明，人類80%的身高突變來自于遺傳，即基因。而且，以往的大規(guī)模全基因組關聯(lián)研究表明有許多基因影響了身高，這說明大多數遺傳來自常見遺傳突變，而不是稀有突變。但是，由于之前的研究規(guī)模不夠大，難以得出明確的結論。

697個與身高有關的遺傳變異都定位在與生長有關的基因中，這與預期相符，但也有一些發(fā)現(xiàn)出乎意料。現(xiàn)在證實了以前鑒定的許多基因與骨骼生長調控有關，但也發(fā)現(xiàn)有一些基因與兒童不明原因的骨骼異常生長綜合征有關。例如，mTOR基因是眾所周知的與細胞生長相關的基因，但是之前的研究并未將其與人體骨骼生長聯(lián)系在一起，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它有這樣的作用。還有一些其他的基因參與了膠原蛋白（骨骼組成部分）和硫酸軟骨素（軟骨組成部分）的代謝，以及生長板中基因活性網絡，生長板是指長骨末端附近的生長組織區(qū)域。與骨骼生長有關的基因都決定或影響著身高。

身高基因的縱深認識

在2014年的研究結果發(fā)表后，希爾施霍恩等人又與加拿大蒙特利爾心臟病研究所、英國倫敦大學瑪麗皇后學院和?？巳卮髮W等近280個研究團隊合作完成了另一項更為深入的研究，研究結果于2017年2月1日在線發(fā)表在英國《自然》雜志。

這項研究的主要內容是尋找低頻率發(fā)生和罕見發(fā)生變化的基因，這些基因變異直接改變蛋白功能，往往對身高具有更強大的影響。由于這些基因難以發(fā)現(xiàn)，它們編碼的蛋白功能的變化也難以測定，因此需要大量的統(tǒng)計學研究人員參與。

這次研究獲得了更多的人的基因，提供基因的志愿者人數達到70多萬。同時，由于國際團隊的通力合作，研究人員對這些龐大人群的全基因組關聯(lián)研究有更深入的發(fā)現(xiàn)，初步表明有83種以前未發(fā)現(xiàn)的基因在影響人的身高，盡管這些基因的變異是不常見的，但是它們對人的身高的影響比以前發(fā)現(xiàn)的基因都要強烈得多。例如，這些基因中的一些可以調節(jié)2厘米以上的身高，這種量化作用是從來沒有發(fā)現(xiàn)過的。此外，這項研究也發(fā)現(xiàn)了幾個以前未知的與身高相關的生物學通道的基因，它們都參與骨骼生長。

這次的研究取得更深入的結果的重要原因是采用不同于2014年新的基因檢測技術。2014年的研究采用的是全基因組關聯(lián)研究，這種研究方法可以對大量人群的基因組進行快速掃描，以尋找和追蹤一種特定性狀的標志物。全基因組關聯(lián)研究的優(yōu)勢是，善于發(fā)現(xiàn)常見的基因變異體，但是經測定，幾乎所有鑒定出的基因變異體改變身高不到1毫米。全基因組關聯(lián)研究最大的弱點是并不善于捕捉不常見的但具有更大影響的基因變異體。而且，全基因組關聯(lián)研究追蹤到的基因變異體往往多數位于基因的蛋白編碼部分的外面，這就很難找出和確認它們影響到哪些基因。

最新的研究采用了一種稱為外顯子芯片（Exome Chip）的技術，這種技術可以檢測人類DNA樣本的外顯子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性類型。外顯子芯片的優(yōu)勢就在于，它能檢測人類基因組中不常見的但能較大改變蛋白功能的基因變異體。利用這項技術，研究人員檢測到了近20萬個基因變異體，它們能編碼出不同的蛋白，因此可以快捷地找到哪些基因在一種特定的疾病或生物性狀中發(fā)揮著重要作用。然而，這類決定和影響身高的基因變異體在之前的身高基因研究中并未被研究和評估過。

研究人員對成年人的基因進行外顯子芯片的檢測，開始時有46萬人參與研究，隨后約有25萬多人參與驗證前期的發(fā)現(xiàn)。最終，研究團隊鑒定出83個不常見的與成年人身高相關的變異體，其中有51個低頻率變異體（在不到5%的人中發(fā)現(xiàn)到），32個罕見變異體（在不到0.5%的人中發(fā)現(xiàn)到）。

研究人員認為，這些結果可以解釋27.4%的身高遺傳力，而2014年的研究結果能解釋五分之一的身高遺傳機制。24%的新發(fā)現(xiàn)的基因變異體對身高的影響超過1厘米，比常見的變異體產生的影響更大。但是，常見的基因變異體仍然控制著大部分的身高遺傳力。

另外，包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4等在內的基因，以前并不知道與骨骼生長有關聯(lián)性，現(xiàn)在研究也證明了它們的確影響身高。

身高基因不只是影響身高

身高基因并不只是決定人的身高，還與人的疾病和健康有關聯(lián)，這再一次證明，每一種生物學性狀都是多基因決定的；反過來，一種基因或一種類型的基因又有不止一種生物學功能，而是有多種功能。

德國糖尿病研究中心等機構的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，高個子患心血管疾病和2型糖尿病的風險較低，但患癌和死亡風險較高。流行病學數據顯示，身高每增加6.5厘米就會降低個體患心血管疾病死亡風險的6%，但卻會增加4%的患癌風險。

研究人員試圖通過飲食因素、基因和其他機制來解釋這種相關性。研究人員認為，身高對常見特定疾病引發(fā)的死亡率有重要影響，最大的可能是通過基因機制調節(jié)身體的代謝并影響身高。研究人員推測，在不同的生長階段機體身高的增加是機體動物蛋白富集及營養(yǎng)過剩的主要標志，胰島素樣生長因子1和2（IGF-1和2）系統(tǒng)的激活會引發(fā)機體對胰島素活性更加敏感，隨后正向影響脂質的代謝。

研究結果顯示，高個子人群更容易對胰島素敏感，而且肝臟中脂肪含量水平較低，這或許可以解釋其患2型糖尿病和心血管疾病風險降低的原因，因為高個子人群機體中存在特殊保護機制可以抵御脂質代謝障礙的發(fā)生。然而，IGF-1和2系統(tǒng)及其他信號通道的激活或許與特定癌癥發(fā)生的風險增加直接相關，尤其是乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤。

IGF-1和2系統(tǒng)是通過許多蛋白信號通道建立的系統(tǒng)，基因的調控起到很大作用。但是，其中的機理還有待于探索。因此，凡是涉及IGF-1和2系統(tǒng)的基因既與身高和發(fā)育有關，也與糖尿病、心血管病和癌癥有關，并且是不同的關系。

英國《柳葉刀 腫瘤》雜志的一篇文章解釋了身高與癌癥的關聯(lián)性。身高與患10種常見癌癥的概率之間存在聯(lián)系。以女性為例，以153厘米為界，身高每超出10厘米，患其中一種癌癥的相對風險就增加16%。如果說女性一生中患乳腺癌的絕對風險是8%，那么就意味著身高（比153厘米）超出10厘米的女性患癌的風險為9.28%。

美國《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一份研究報告稱，個頭越高的人患冠心病心臟疾病的風險越低。研究人員以12.8萬名心臟病患者和6.5萬名心臟健康的人為樣本，對180種影響身高的遺傳變異進行了分析和研究。在分析了超過19萬人的資料后發(fā)現(xiàn)，身高每矮6.5厘米，心臟病發(fā)病概率就增加13.5%。一個身高1.7米的人比身高1.85米的人心臟病發(fā)病概率高31%。

身高與生殖能力的關系

目前可知，身高是多基因決定的，并且可以遺傳，身高基因主要是通過影響骨骼的生長發(fā)育而影響身高。但是，研究人員現(xiàn)在也難以弄清多基因是如何影響身高的。

不過，最近的一項研究表明，雄性生殖細胞精子中的某種基因與身高有特殊的關系。美國弗吉利亞聯(lián)邦大學的杰羅姆·斯特勞斯博士的研究團隊對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，精子相關抗原17（SPAG17）基因的靶向突變會導致小鼠骨骼發(fā)育畸形，造成小鼠的后肢長度變短、胸骨出現(xiàn)融合性片段，同時骨骼中出現(xiàn)礦物質缺失。這一切情況都會造成小鼠發(fā)育異常，比正常的小鼠個頭更小。

人類也有SPAG17基因，由此可以推論，精子的異常與人的身高的確有關系。如果SPAG17基因不正常，即便這樣的精子可以與卵子結合而孕育后代，也會造成后代的身材矮小。

研究人員通過基因工程讓小鼠缺失SPAG17基因，這樣的小鼠后代很多會在出生后12天死亡，而且小鼠的脛骨和股骨會變短，同時會出現(xiàn)骨質畸形和骨礦化缺失的現(xiàn)象。如果是在人類身上出現(xiàn)這種情況，脛骨和股骨的變短會造成身高較低。當然，這只是初步的研究，未來，研究人員希望進行更深入的研究來闡明SPAG17基因為何會影響骨骼發(fā)育從而影響身高的，并且需要在人體細胞中研究這些情況，以確定SPAG17基因的缺失或沉默是否會造成不育以及身材矮小。

矮小基因的作用

身高固然可以由促進骨骼生長的許多基因控制，也即增高基因，但也存在控制增高的基因，從而讓人類不至于瘋長。例如，在2017年2月新發(fā)表的研究結果中，研究人員發(fā)現(xiàn)了有一個特別重要的基因，即STC2，它具有兩種不同的DNA變化，這兩種變化都對身高產生更大的影響。STC2編碼的蛋白具有抑制人身高的作用，它是通過影響血液中的生長因子而影響身高。這也證明它就是矮小基因，如果能針對這一基因設計藥物，就有可能治療矮小癥。

所以說，人的身高是不會不受限制地增長。撇開其他因素不說，生物體的平衡機制也會干預這種不受限制的身高增長，其中之一便是，讓對立的基因來干預身高，但是會給人另一種補償，即身高的人壽命較短，較矮的人則壽命較長。

夏威夷大學約翰·伯恩斯醫(yī)學院的布拉德利·威爾科克斯教授的研究團隊于2009年發(fā)表了一項研究結果，他們研究了8000多名日本裔美國人近50年的健康信息，研究人員發(fā)現(xiàn)，擁有FOXO3基因的人壽命較長，而該基因的功能是在早期發(fā)育階段控制人長高，因而使得擁有這一基因的人身材矮小。但是，禍兮福所倚，擁有這種基因會讓人壽命更長。

威爾科克斯的研究對象出生于1900～1919年，大約1200人的壽命超過90歲甚至100歲，將近250人當時尚健在。研究人員把研究對象分成兩組，一組身高為1.56米及以下，另一組為1.62米及以上。結果發(fā)現(xiàn)，1.56米及以下組的研究對象最長壽。研究對象的身高范圍從1.52米到1.83米，結果是，個頭越高，壽命越短。

這意味著，F(xiàn)OXO3基因盡管讓人較矮，但是卻以讓人長壽來彌補身高的不足，西方損失東方補。擁有這種基因的矮個子，尤其是男性血液胰島素水平較低，使得他們患癌癥概率也降低，從而延長了壽命。

這種基因讓人長壽的秘密也在于基因的變異。威爾科克斯等人發(fā)現(xiàn)，長壽男性的FOXO3基因上的一個位置特別突出。在組成DNA的4種堿基（A、T、C、G）中，大多數研究對象在FOXO3基因位置上擁有的是胸腺嘧啶（T）。鳥嘌呤（G）取代了胸腺嘧啶（T）的受試者在當初健康檢查的時候健康狀況更好。但是，在20年后，在到達98歲平均年齡的男性組中鳥嘌呤（G）出現(xiàn)的頻率更高。研究人員在這些老年人中的許多人身上發(fā)現(xiàn)了有兩個G（GG）的等位基因，因此推論這可能是這些人長壽的生物學原因。

這個研究結果也得到德國基爾大學醫(yī)學院的“老齡健康研究組”課題領導人阿爾穆特·內貝爾教授等人的研究結果的支持。該研究組搜集了388位德國百歲老人和731名年輕人的DNA樣本并進行對照研究。結果顯示，F(xiàn)OXO3A長壽基因在百歲老人體內更普遍存在。在法國百歲老人DNA抽樣調查中也獲得同樣結論。

因此，身高基因決定人的身高其實是正反兩方面的，有了增高基因，就會有矮小基因。而且矮小基因在讓人顯得不是那么高大的同時，會給予矮個子以補償，最大的補償就是讓矮個子長壽。這種生物作用帶有明顯的自然平衡機制，因此，人類不可能毫無節(jié)制地越長越高。

當然，影響和決定人的身高并非完全是基因在起作用，還有飲食和環(huán)境的作用，例如荷蘭人身高在100年中突飛猛進也是基于他們奶制品食用得多。所以，不應把基因的作用絕對化和唯一化。

【責任編輯】龐 云