一項大樣本長期隨訪醫院集中監測研究實施方案的解析

廖星+謝雁鳴+王桂倩

[摘要] 基于前期系列研究結果，開展一項針對碟脈靈苦碟子注射液的大樣本長期隨訪醫院集中監測研究。旨在明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應發生率，包括已知不良反應發生率、新的不良反應發生率、各不良反應癥狀的發生率和各亞人群的不良反應發生率等；明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應臨床特征；探討碟脈靈苦碟子注射液不良反應發生影響因素；掌握碟脈靈苦碟子注射液臨床用藥情況。由于類似的上市后中藥醫院集中監測國內尚無現存經驗可借鑒，該研究借鑒國內相關政策法規以及觀察性研究設計要點，并廣泛征求行業內專家意見，制定了該監測研究的實施方案，現予以介紹，以供參考和借鑒。

[關鍵詞] 醫院集中監測；中藥上市再評價；方案；安全性；主動監測

[Abstract] This is a protocol of intensive hospital monitoring with long follow up and large sample of Diemailing Kudiezi injection，which aims to identify adverse drug reactions（ADRs） of Diemailing Kudiezi injection，including known incidence of adverse reactions，the incidence of new adverse reactions，the incidence of various ADR symptoms and the incidence of ADR among the sub populations；clarify the clinical features of ADRs of Diemailing Kudiezi injection；explore risk factors for ADRs；and analyze their usage in real world. After all，no existing experience about active surveillance on safety issues for postmarkeing traditional Chinese medicine injections could be used for us to learn. On the basis of references to related domestic policies and regulations as well as the design points for observational studies，we extensively solicited opinions from experts in the industry to develop this implementation protocol on monitoring research.

[Key words] intensive hospital monitoring；posmarketing evaluation on traditional Chinese medicine injections；protocol；safety；active survaillance

doi：10.4268/cjcmm20162404

隨著國家、研究機構、社會公眾以及藥品生產企業對上市后中藥產品再評價日益重視，本研究團隊于2011年11月發起了“中藥注射劑上市后臨床安全性醫院集中監測”研究。本研究來源于科技部“重大新藥創制”科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”。該研究最終由全國25家大型三甲綜合醫院牽頭，381家醫療機構共同參與，共有10個中藥注射劑品種納入監測，于2016年全面結題，歷時4年多。碟脈靈苦碟子注射液是其中監測品種之一。為了研究者更好地從事中藥上市后再評價研究，本文以碟脈靈苦碟子為例，將課題研究前期設計的方案進行解析，以供參考和借鑒。

1 碟脈靈苦碟子注射液藥品簡介

碟脈靈苦碟子注射液（國藥準字號Z20025450）主要成分為苦碟子（抱莖苦荬菜，是一種蒙藥），1998年上市，屬于我國醫保乙類藥物。根據其2015年8月更新的說明書可知：該藥具有活血止痛、清熱祛瘀功能，主要用于瘀血閉阻的胸痹，冠心病，心絞痛，腦梗塞。每支10 mL，靜脈滴注，每次10～40 mL，每日1次，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至250～500 mL后使用，14 d為1個療程。對急性腦梗死患者腦血管有保護作用[1]。藥理研究顯示該藥能夠通過清除氧自由基和抗脂質過氧化對腦缺血再灌注損傷有一定的保護作用[2]，擴張冠狀血管，改善心肌血氧供應，增加纖維蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成[3-5]。

2 前期研究基礎

2.1 文獻研究分析簡述 2012年3月通過文獻檢索分別開展了該藥的安全性文獻分析和有效性文獻分析[6-7]。通過對苦碟子注射液發生不良反應（adverse drug reaction，ADR）的22篇報告，24個案例分析發現文獻中的不良反應報告均不規范，對于該藥發生不良反應的因果關系判斷過程不明確，且對于藥后不良反應的應對處理也存在不合理現象，此外對于聯合用藥和患者詳細的個體病史信息是否影響了不良反應判斷均未見合理分析。這些不規范在很大程度上影響了該藥在臨床實際應用中發生ADR的真實程度。通過對241篇有效性研究文獻分析發現：苦碟子注射液在臨床應用中多聯合西藥使用，以腦血管疾病較多，如腦梗死，其次為心血管疾病，如心絞痛、冠心病等。但也存在超說明書使用情況，如非適應癥用藥、非靜脈滴注、其他溶媒?；谶@些文獻的二次分析結果可知，雖然在一定程度上這些來自原始的或臨床一線的研究或報告可以提供最為直接的用藥和安全性信息，但是由于報告過程不規范，研究質量較差，使得證據質量大打折扣，從而使得該藥的有效性和安全性評價信息也不夠全面。

2.2 前期醫院信息管理系統（hospital information system，HIS）數據[8-10]和國家自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）數據分析簡述 對來自18家三甲醫院使用苦碟子注射液的24 225例數據進行描述分析及關聯規則分析發現：苦碟子注射液使用患者年齡主要在46～65歲，男女比例較均衡。多為來自神經科和心血管內科的醫保病人。入院當天使用苦碟子注射液的患者比例較多?！靶乇浴被颊咦疃?，且以“氣陰兩虛，并瘀”證多見。含“瘀”患者中，以“氣滯血瘀”證最多。靜脈注射為主，單次用藥劑量以10～40 mL為多，用藥療程以1～3 d最多。溶媒以0.9%氯化鈉注射液多見。在治療冠心病時，主要聯合硝酸異山梨酯、阿司匹林、桂哌齊特等藥物。在治療腦梗死時，主要聯合阿司匹林、胰島素、桂哌齊特等。HIS數據中苦碟子注射液超說明書使用劑量（根據不同單次使用劑量分為>40 mL組和≤40 mL組）和療程（根據使用不同療程分為>14 d組和≤14 d組）對肝腎功能指標變化影響的分析，運用傾向評分加權法發現2組人群肝腎功能指標均無明顯差異。針對國家藥品不良反應監測中心SRS數據，2009年1月—2012年12月846例碟脈靈苦碟子注射液ADR病例的分析發現：頻次最多的前3位ADR為皮疹（111次）、瘙癢（85次）、新生兒白細胞減少（85次）；“一般ADR”為785例，占92.79%，“嚴重ADR”為62例，占7.33%。雖然前者HIS來自臨床真實世界大樣本的用藥信息分析有樣本優勢，能夠獲得該藥較為全面的用藥信息，以及開展一些探索性的安全性分析，但是由于是回顧性分析，沒有實際跟蹤所有使用該藥人群的動態數據，有時效局限性；另外，HIS數據系統中的數據格式較為固定，由于是臨床管理系統，非科研設計之需，因此所涉及變量能滿足醫學科學研究的需求遠遠不夠。而后者SRS數據雖然純粹來自該藥的ADR數據，由于該數據來源的形式是自發呈報，存在大量低報、漏報和無法獲得ADR背景發生率等問題。

因此，通過上述幾種證據的收集和分析，本研究發現，為了獲得某種藥物上市后臨床再評價較為全面的信息，需要開展大樣本，長期隨訪的前瞻性研究。

3 研究目的

明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應發生率，包括已知不良反應發生率、新的不良反應發生率、各ADR癥狀的發生率和各亞人群的ADR發生率等；明確碟脈靈苦碟子注射液不良反應臨床特征；探討碟脈靈苦碟子注射液不良反應發生影響因素；掌握碟脈靈苦碟子注射液臨床用藥情況。

4 研究計劃制定和監測方案論證以及監測實施培訓過程

本研究開展初期，除了團隊成員開展上述2次研究外，召開方案論證會廣泛征集多個領域專家的意見。碟脈靈苦碟子注射液的醫院集中監測方案制定始于2011年12月，前后邀請臨床專家、藥學專家、方法學專家、網絡信息、統計學專家召開了6次會議。2012年3月該方案通過倫理委員會審核和美國臨床試驗注冊（注冊號NCT01612559），并在2012年4月邀請美國華盛頓大學以及美國FDA相關顧問和專家參與方案審評，做最后完善。為此，本研究還成立了項目的組織管理委員會，即由高層學術專家委員會、數據與安全監查專家委員會、終點事件判讀專家委員會共同組成。通過先后召開南北兩地啟動會，確定了以成都中醫藥大學附屬醫院為牽頭單位的11家南方片區和以北京中醫藥大學東方醫院為牽頭單位的14家北方片區。根據專家意見盡可能對三級醫院與二級醫院以及住院患者和門診患者兼顧。要求每個中心建立獨立的藥品不良反應/事件監測專家委員會，負責本中心監測的相關事務。方案要求本著可疑即報原則，如果在監測期間一旦發生可疑不良反應/不良事件（adverse drug event， ADE），在第一時間填寫監測所要求的各種數據采集表之外，還要求臨床監測人員上報給當地醫院終點事件判讀委員會進行ADR因果關系的判讀。所有ADR/ADE的判斷采取三級評判形式：一級判讀由臨床一線醫生或其所在醫院的ADR/ADE專家委員會判讀；二級判讀由當地醫院或牽頭單位的ADR/ADE專家委員會判讀；三級判讀由監測項目的安全性與終點事件專家委員會判讀。所采用評判標準為國家食品藥品監督管理總局藥品安全監管司、國家藥品不良反應監測中心2005年9月發布的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》推薦的關聯性評價來確定不良事件與藥品的關系。整個研究過程的質量控制要求：采取三級質控，一級檢查為各監測中心內部核查，設定專職質控負責人，所有調查表均進行核查（自核、他核）和驗收；二級監查為牽頭單位和企業制定監查計劃，按照既定監查頻率或有因監查；三級稽查是課題組對一級單位、牽頭單位的全面質控，旨在發現和解決項目共性問題。基于上述內容，總課題組就方案的解讀、監測過程中注意事項、ADR/ADE判讀標準、監測表的填寫以及數據采集等對有所參加單位的相關監測人員進行了系列培訓。

5 樣本量和監測人群

監測人群來自2012年4月—2014年12月的所有監測醫院，預估計監測所有使用碟脈靈苦碟子的患者。根據國家食品藥品監督管理總局藥品評價中心出版的《藥品再評價法規及指導原則匯編》技術要求，如果預計的ADR發生率為1/1 000，監測到1例ADR所需要的樣本量為3 000例的可能性為95%，考慮到監測期間存在一定失訪率，初步估計實際監測3 600例。收集完3 600例病例以后，再按實際監測到的不良反應/事件發生率來估計樣本量。按照置信水平a=0.05、容許誤差d=0.1%，按照二項分布計算樣本量，得出需繼續監測的有效病例數。另外，結合國際醫學科學組織委員會（CIOMS），有關ADR發生頻率及其樣本量估算指導，即如果發生率為萬分之一，至少需觀察3萬。本研究該品種的監測例數最低為3萬例。

6 研究設計

多中心，大樣本，注冊登記式醫院集中監測（前瞻性單隊列研究設計）；同時嵌套巢式病例對照設計。前瞻性巢式病例對照研究的方法，將觀察過程中使用碟脈靈苦碟子注射液發生過敏反應的患者作為過敏組，未發生不良反應的患者作為對照組，過敏組和對照組的匹配比為1∶4。匹配因素為：同性別，年齡±5歲，同季節，同藥品批次等。

7 監測信息采集

監測期限：結合文獻報道不良反應發生時間，監測周期為從開始用藥即第1滴藥水進入人體開始即密切觀察靜滴結束后繼續監測30 min，觀測不良事件發生情況，之后采取醫護人員定期檢查的方法或由患者主動匯報的方法觀察。

所有監測數據的采集，先填寫紙質監測表，并及時將紙質數據通過中藥上市后臨床再評價公共服務平臺（http：//www.crpcm.com/），將監測表數據錄入到“中藥注射劑監測平臺”中相應品種數據庫中。數據實行雙人錄入，數據錄入員均進行數據庫統一培訓并制定數據錄入規則和管理計劃。

患者在監測期間首次用藥時需要采集A表和C表信息，當發生ADR或ADE時，需填寫B表，當ADR被判定為過敏反應時，需采集生物樣本。

A表：患者一般信息，需要監測者填寫；B表：藥品不良反應/事件信息，當被監測者發生不良反應/事件時填寫；C表：HIS，LIS（laboratory information management system）信息，如監測單位具備HIS，LIS系統，則可直接提取數據，如不具備HIS，LIS系統，則需監測者人工填寫。

在采取血樣前，需要簽署知情同意書。每個過敏反應患者的血樣，同時匹配4例無不良反應發生患者的血樣。每份血樣包括以下信息：按照編碼原則進行編碼標識后裝有血樣的抽血管；所有抽血患者需在監測表上標注，并將監測表復印件上交總課題組；填寫相應的《血清采集信息登記卡》；過敏反應發生后，即刻向總課題組品種負責人電話上報；過敏反應患者尚需要在監測醫院檢測：三大常規、心電圖、肝腎功能；其血樣在總課題組檢測：免疫球蛋白（IgM，IgG，IgA，IgE）和細胞因子（IL-4，IL-13）等。有關過敏反應判斷標準采用美國國立變態反應和感染性疾病研究所（NIAID）與食物過敏及急性全身過敏反應聯盟（FAAN）在第2次專題討論會上制定的急性全身過敏反應的診斷標準[11]。

8 主要監測指標

碟脈靈苦碟子注射液用藥患者在監測期間發生的所有不良事件和不良反應。依據原衛生部2011年5月24日發布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號），監測者應認真觀察患者在住院期間發生的任何不良事件，要求患者如實反映用藥后的病情變化，避免誘導性提問。在觀察療效的同時注意觀察不良反應或未預料到的毒副作用（包括癥狀、體征及實驗室檢查）。無論不良事件是否與試驗藥物有關均應在觀察表中詳細記錄，包括不良事件出現時間、癥狀、體征、程度、持續時間、實驗室檢查指標、處理方法、經過、結果、延長觀察時間等，并應詳細記錄合并用藥的情況，以便分析不良事件與試驗藥物相關性，記錄時應簽名并注明日期。監測的具體指標如下：①入組時患者基本人口學資料，既往史、個人史、家族史；②使用碟脈靈注射液的用藥時間、劑量、用藥速度、配伍用藥、用藥途徑、配制藥物時間等；③患者使用碟脈靈注射液期間的合并用藥等；④ADR/ADE發生情況，如開始時間、臨床表現、轉歸和相應處理及對原患疾病的影響等。

9 偏倚控制、數據管理和統計分析

偏倚控制：制訂防漏報機制，根據各監測中心實際情況采取藥師牽頭、醫師牽頭或護師牽頭模式，通過與醫院信息系統數據復核，防止監測人群被漏報，通過專人負責、多重巡檢最大程度減少ADR漏報。

數據管理：監測表同步、獨立雙人錄入在線數據庫，機器校驗和人工核查結合，經過數據清理、標準化后進入統計分析。

統計分析：應用SAS 9.2統計軟件進行基于頻數與率的描述性分析。正態分布計量資料的描述基于均數、標準差、最小值、最大值，偏態分布計量資料的描述基于中位數、上四分位數和下四分位數、最小值、最大值。分類資料的描述基于頻數及百分比。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05將被認為所檢驗的差別有統計學意義。應用SPSS Clementine12.0進行關聯規則分析；應用R軟件進行影響因素分析，包括基于DMwR程序包進行SMOTE抽樣、基于grpreg程序包建立Group LASSO分析模型、基于glinternet程序包進行強分層帶交互效應的變量選擇。

10 倫理審批及其要求

本監測研究將遵循赫爾辛基宣言（2008年版），國家食品藥品監督管理總局印發的《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》附件2《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》，國家醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際導的指南》有關倫理學要求及其他有關藥品管理法律法規，公正、尊重人格，力爭使被監測者最大程度受益和盡可能避免傷害。本監測采用前瞻性注冊登記式醫院集中監測，嵌套巢式病例對照設計方法。注冊登記式醫院集中監測為觀察性研究，對被監測者姓名、性別、家庭住址、聯系方式、原患疾病等隱私信息保密。監測所用方案和觀察表等研究相關資料已通過中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所倫理委員會批準。對于所提取的HIS，LIS數據，由專業軟件工程師在數據處理過程中對其個人信息進行多重加密，從而保護患者隱私。所嵌套的前瞻性巢式病例對照設計采集被監測者血液樣本時，需維護被監測者知情同意權這項基本權利，采血之前詳細、明確告知被監測者采血的目的、用途、采血方式、采血量以及可能存在的風險等，不干涉被監測者的決定，如果被監測者同意采血，請其簽署《血樣采集知情同意書》，監測過程技術路線見圖1。

11 討論

2012年歐盟發布的《藥物警戒管理規范》（GVP）模塊Ⅶ中定義了主動監測，即通過連續的、有組織的計劃，確定在既定人群中出現不良事件的完整數量。該定義明確規定了主動監測需要事先制定出詳細的監測計劃，包括不良事件的收集方案，并通過計劃的實施，達到全面、完整收集不良反應的目的。哨點監測、醫院集中監測、處方事件監測和注冊登記都屬于主動監測。這些方法的共同之處在于，一方面通過有組織的人工收集用藥患者或出現不良事件結局患者的信息，建立隊列，開展分析研究；另一方面信息收集過程中一般對患者的診療不進行干預，屬于“真實世界研究”的范疇[12]。而早在2007年至2014年美國衛生健康研究與質量管理署（AHRQ）出版的《評估患者結局：注冊登記指南》中明確注冊登記研究是使用觀察性研究設計，從創建、實施和評估有其獨特之處。該書特別提出產品安全評估注冊登記在設計時應該注意注冊登記的規模、納入人群、隨訪時間等關鍵特征，以及臨床實際中的一些注意事項，如聯合用藥。本研究是在密切關注該管理署對于注冊登記研究方法學的研究進程中，開展了有關中醫藥上市后的“產品安全評估注冊登記”研究。

本文為國內首次針對如何開展中藥上市后主動監測研究的實例分析報告，本團隊在設計之初，系統而全面進行了前期準備工作，并在充分結合上市后中藥的特色以及國內有關上市后藥品監測研究的政策和法規的基礎上，吸收了行業內諸多專家的建議和意見，開展了一份開創性的研究工作。經過4年的實踐證明，當初的方案設計達到了預設目的，充實了碟脈靈苦碟子上市后再評價的內容，積極響應了2013年國家食品藥品監督管理總局為推動藥品生產企業開展藥品重點監測工作發布的《生產企業藥品重點監測工作指南》。該指南內容中強調：藥品重點監測，是指為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發生情況，研究不良反應的發生特征、嚴重程度、發生率等，開展的藥品安全性監測活動。藥品重點監測主要是觀察上市后藥品在廣泛人群使用情況下的不良反應。

當然，4年多的時間，有關藥品上市后再評價方面的研究又有了不少更新和發展。本方案的設計也有一些不盡如人意的地方，如雖然涵蓋了25家醫院，最后也完成了30 233例監測，但是并非包括所有使用碟脈靈苦碟子注射液的患者，所獲得的不良反應發生率也只是基于一定程度、范圍、時期的計算。雖然嵌套了巢式病例對照，但是在整個監測過程中，未能成功獲取過敏反應病人的血樣。雖然也有較為嚴謹的防漏報措施，但是也不能完全排除一些臨床醫生人為不報的情況。

總之，基于如此大樣本長時期多品種的醫院集中監測研究，在國內中醫藥藥物警戒研究領域里是一次創新開拓之舉。希望通過所獲得的經驗和教訓能夠為以后開展這方面工作的研究者或決策者提供參考和借鑒，進而推動我國中藥上市后再評價事業的進程。

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[責任編輯 曹陽陽]