一例環孢素引起外周神經系統損害的病例分析

葉曉蘭+唐崑

摘 要 目前，關于環孢素引起的外周神經系統損害報道甚少，其具體機制也尚不明確。環孢素引起的外周神經系統損害似乎與血藥濃度無關，只有在停用藥物后神經系統損害方可減輕或消失。本文通過對一例57歲膜性腎病患者服用環孢素一個月后引起外周神經病變、停藥后癥狀才緩解的病例進行分析，以期對臨床合理用藥提供參考。

關鍵詞 環孢素 鈣調磷酸酶抑制劑 神經系統損害

中圖分類號：R979.5； R745.7 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）05-0057-03

Cyclosporine-induced peripheral nervous system toxicity – a case report

YE Xiaolan1*， TANG Kun2（1. Department of Pharmacy， The Peoples Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou 310014， China； 2. Department of Pharmacy， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China）

ABSTRACT At present， there have been only a few reports about cyclosporine-associated peripheral nervous system toxicity and its mechanism is still uncertain. The blood concentration seems to be not associated with cyclosporin-related neurotoxicity. The damage can only be reduced or disappeared after the drug is discontinued. Here， we reported a case of 57 years old patient with membranous nephropathy to whom peripheral nervous system toxicity occurred after he was treated with cyclosporine for one month， and his symptoms were relieved only after the withdrawal of cyclosporine， so as to provide reference for clinical safe medication.

KEY WORDS cyclosporine； calcineurin inhibitors； peripheral nervous system toxicity

1 病史摘要

患者，男性，57歲。因“蛋白尿加重1周、雙下肢感覺異常8個月”收住入院。

患者于2013年10月因“乙肝相關性腎小球腎炎、膜性腎病”給予潑尼松聯合環磷酰胺（CTX）治療共2月余（CTX累積劑量達6 g），效果不佳，24 h尿蛋白定量在3～5 g/24 h，遂改為激素聯合環孢素125 mg q12h治療。一周后（2013.12.17）查環孢素谷濃度90 ng/ml，遂將環孢素劑量調整至150 mg q12h，2周后患者24 h尿蛋白有所下降（從治療前4.5 g/24 h降至1.79 g/24 h），血白蛋白升高（從治療前32 g/L升至37 g/L）。

患者口服環孢素（150 mg q12h） 1月余，出現雙手、雙腳發麻，間斷站立不穩，就診于神經科。初步診斷神經炎，給予彌可保片（0.5mg tid）、維生素B1片（20 mg， tid）口服，效果不佳，期間未監測環孢素濃度。2014年 7月8日查環孢素谷濃度為174.8 ng/ml，遂將環孢素減量為早150 mg、晚 125 mg。之后多次復查尿蛋白明顯下降（24 h尿蛋白<0.5 g），故2周后環孢素繼續減量為早125 mg、晚100 mg。2014年8月5日患者主訴雙下肢嚴重乏力、麻木明顯。查肝腎功能、肌酶無明顯異常。醫生考慮可能為降血脂藥辛伐他汀和依折麥布的不良反應，給予停藥。癥狀無明顯改善，并有加重趨勢。下肢麻木由下往上發展，逐漸累及整只小腿。醫生考慮可能為環孢素不良反應，于2015年3月3日，給予降低環孢素劑量（早100 mg、晚75 mg）。用藥5 d后，測環孢素谷濃度67.3 ng/ml，24 h尿蛋白定量1.13 g/24 h。雙手和下肢麻木、乏力癥狀略有改善。2015年4月28日查24 h尿蛋白定量，指標有所上升，為3.23 g/24 h，血白蛋白降至28 g/L。 門診以“腎病綜合征、藥物相關性神經炎？”收入院。

患者為辦公室職員，無食物藥物過敏史，吸煙史10年，已戒2年；無飲酒史。近期無特殊飲食改變。高血脂病史5年，長期服用他汀類藥物調脂治療。

體格檢查：體溫36.4 ℃，呼吸18次/min、血壓130/80 mmHg、心率70次/min。查體雙手輕度麻木，雙下肢膝關節以下麻木明顯，凹陷性水腫，伴刺痛。

輔助檢查： 尿常規：尿比重1.017，pH 6.0，尿蛋白0.5 g/L，尿紅細胞27.9 μl，24 h尿蛋白定量3.23 g，肌酐清除率160 ml/min。血常規：基本正常；肝腎功能：肌酐78.1 μmol/L，尿素氮4.8 mmol/L，尿酸340 μmol/L；血電解質：基本正常；血脂：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C ）4.89 mmol/L，肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）無明顯異常，椎體X光片：無明顯異常。

入院診斷：①腎病綜合征；②乙肝相關性膜性腎病；③藥物相關性神經炎？

治療經過：結合患者的病史及用藥史，臨床藥師認為其神經系統損害可能與環孢素的不良反應有關，但與環孢素用藥劑量可能無明顯相關性，建議停用環孢素。醫生同意臨床藥師意見，給予停用環孢素。停藥10 d后癥狀有所改善，雙腳感覺障礙從上往下逐漸消失，停藥15 d后基本恢復正常。

2 臨床藥師分析

2.1 環孢素相關外周神經病變的判定

該患者無特殊職業病史；入院后查椎體平片無明顯異常；患者長期服用他汀類藥物改善脂質代謝，但多次查肌酸激酶無明顯異常，且停用他汀類藥物和依折麥布后無明顯緩解，排除他汀類藥物引起的肌病。患者系使用環孢素一個月后出現雙手、雙腳麻木，有刺痛感，環孢素減量后好轉不明顯。加用彌可保、維生素B1營養神經治療也未能改善。停用環孢素15 d后感覺障礙逐漸恢復正常。根據藥品不良反應判定標準，考慮為環孢素引起的外周神經病變。

2.2 環孢素相關神經病變的表現、發生機制及危險因素

鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）如環孢素和他克莫司，在移植和難治性腎病中應用廣泛，大約10%～28%服用CNIs患者會發展為程度不等的神經毒性[1-3] 。環孢素神經系統毒性是繼其腎毒性后的第二大不良反應，發生率達60%[4] ，且以中樞神經系統損害為主。輕微癥狀包括震顫、激動、失眠、焦慮、健忘、頭痛、感覺異常[4-5]；嚴重者包括神志不清，失語，肌張力障礙，運動不能性緘默癥，帕金森病，麻痹，癲癇發作，緊張癥，昏迷，腦出血等[6-7]。

CNI引起神經毒性的機制仍不明確，有研究認為可能與藥物在腦部的累積有關[8] 。盡管CNI為高親脂性，但由于CNI會通過P-糖蛋白（P-gp）從大腦泵出，其通過血腦屏障轉運到大腦會因此而受到限制。而P-gp的表達存在個體差異，有基因多態性。CNI到達大腦的量可能與P-gp的基因多態性相關，即與P-gp在血腦屏障的表達和功能級別存在相關性。可見，基因多態性決定了有些人容易發生CNI相關神經毒性，而有些人不容易出現[9]。另有研究[8] 認為，基因多態性（ABCB1 C1236T， ABCB1 G2677T/A）、年齡、高血壓，腎功能異常是環孢素相關神經毒性的獨立危險因素。CNI引起神經毒性從病理上主要表現為腦白質密度降低，最常受累部位是枕葉皮層，小腦，腦室周圍物質和腦干。可能與很多危險因素有關，包括電解質及代謝紊亂，如高鈉或低鈉血癥、低鎂血癥、低膽固醇血癥、高劑量糖皮質激素治療、高血壓、容量超負荷以及感染等[6-7，10] 。

該患者系中年男性，無高血壓、腎功能異常，無明顯電解質紊亂，未出現明顯感染體征，除長期聯合小劑量糖皮質激素治療膜性腎病外，未見文獻報道的其他危險因素，因此，環孢素相關的神經毒性容易被忽視。

2.3 環孢素相關外周神經系統損害的處置

對于環孢素引起的外周神經系統損害的處置報道很少，相關經驗仍然不足。與長春新堿[11-12]、阿糖胞苷[13-14]等呈劑量依賴性神經毒性不同，鈣調磷酸酶抑制劑CNI相關的神經毒性與血藥濃度無關，即使在治療范圍內也可出現 [1，10] 。但與很多化療藥物引起的神經毒性只有在停藥后方可消失[15]類似，對于他克莫司引起的神經毒性，緩解和完全好轉只有在完全停藥和轉換成環孢素才可以[10]。另有文獻[8] 認為當出現CNI引起的神經毒性時，可以使用新一代的免疫抑制劑如霉酚酸酯、西羅莫司，另一個可能的用藥指南是基因多態性的檢測如ABCB1和 CYP3A5。維生素E可在一定程度上緩解紫杉醇[16]、順鉑[17]誘發的外周神經系統病變， 但對于環孢素誘發的外周神經系統損害尚無有效的治療藥物。該患者在環孢素減量過程中無明顯改善，在停藥后才逐漸緩解，因病例數有限，尚不知環孢素誘導的外周神經毒性是否只有在完全停藥后方可恢復，這仍有待進一步研究。遺憾的是，因條件有限，未對該患者做基因多態性的研究。

3 總結與體會

該例患者在膜性腎病治療過程中出現手腳麻木、刺痛感，排除自身疾病影響、排除他汀類藥物的原因，考慮是環孢素引起，在減量后好轉不明顯，入院后停用環孢素，考慮他克莫司同屬于CNI，也有引起神經系統損害的報道，故改為激素聯合嗎替麥考酚酯治療，15 d后患者神經系統基本恢復正常。環孢素等CNI引起的神經系統損害仍比較少見，文獻認為基因多態性、年齡、高血壓、腎功能異常、電解質紊亂、感染等是環孢素相關神經毒性的危險因素。如患者在使用環孢素過程中出現不能用其他原因解釋的神經系統損害時需要提高警惕，必要時可以查相關基因ABCB1和CYP3A5，以更好的明確不良反應、提高用藥安全性。如系環孢素引起的神經系統損害，減量可能無法緩解或完全恢復，可能需要停藥才行，對于原發病的治療建議使用新一代的免疫抑制劑如霉酚酸酯、西羅莫司。但因病例數有限，具體方案仍有待進一步研究。

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