二甲雙胍治療2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退的療效分析

李書芳+張沖+左志華+吳亞平+吳侃

[摘要] 目的 探討二甲雙胍是否對伴亞臨床減退和（或）胰島素抵抗的2型糖尿病患者甲狀腺功能有影響。 方法 選取患者40例，按是否給予二甲雙胍治療（TSH輕度升高）的2性糖尿病合并甲狀腺良性結節患者分為對照組（組1）和實驗組（組2）。組3為TSH正常的二甲雙胍治療的2型糖尿病患者20例。對比分析3組患者臨床指標。 結果 治療后，實驗組患者的TSH 明顯優于對照組（P<0.05）；實驗組患者的HMOA-IR 明顯低于對照組（P<0.05）。結論 二甲雙胍對伴亞臨床減退和（或）胰島素抵抗的2型糖尿病患者甲狀腺功能有影響。

[關鍵詞] 2型糖尿病；二甲雙胍；胰島素抵抗；亞臨床甲狀腺功能減退癥

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）11（b）-0015-02

近年來，國內外研究發現糖尿病人群中甲狀腺疾病的發生率明顯增高，患病率達12.5%～51.6%，是非糖尿病者的2～3倍，尤其以亞臨床甲減最常見[1]。該研究旨在證實二甲雙胍是否對伴亞臨床減退和（或）胰島素抵抗的2型糖尿病患者甲狀腺功能有影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2015年10月在南京市江寧醫院內分泌科門診及住院的2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者40例及單純的2型糖尿病患者；2 型糖尿病采用世界衛生組織（WHO） 2013年的糖尿病診斷及分型標準，并排除有嚴重糖尿病急性并發癥，嚴重的心、肝、腎臟疾病；亞臨床甲減：血清TSH>4.2 mIU/L，FT3、FT4在正常范圍。

1.2 方法

所有患者詢問病史，測量身高、體質量、計算體質量指數，了解患者年齡、性別、病程、血壓。按是否給予二甲雙胍治療的2性糖尿病合并亞臨床甲減患者（TSH輕度升高（4. 2～10.0 uIU/ml））分為對照組（組1）和實驗組（組2）。實驗組3為TSH正常的2型糖尿病患者。對比分析3組患者臨床指標。

1.3 檢查指標

治療前、治療8個月后檢測相關指標：甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、糖化血紅蛋白。空腹血糖使用日立7180 檢測儀己糖激酶法，采用穩態模式評估法的胰島素抵抗指數，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HbA1c 采用DS360 全自動HbA1c 檢測儀，使用高壓液相色譜法進行檢測，甲狀腺激素測定采用免疫化學發光法測定，使用北京北大醫藥公司試劑盒[2]。

1.4 統計方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，多樣本均數之間的兩兩比較用q檢驗，正常參考值范圍確定用95%可信區間計算。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者的FT3、FT4以及TSH指標對比

3組患者的FT3、FT4以及TSH指標對比，A組與B組TSH對比無較大差異（P>0.05）；治療后，B組患者的TSH 明顯優于A組，B組治療后明顯優于治療前（P<0.05），C組TSH治療前后無明顯差異。治療前后，3組患者治療前后FT3、FT4 對比無較大差異（P>0.05），見表1。

2.2 3組患者胰島素抵指數的對比

3組患者胰島素抵抗指數的對比，治療前，3組患者胰島素抵抗指數無較大差異（P>0.05），A組治療前后胰島素抵抗指數無較大差異（P>0.05），治療后，B組及C組患者的胰島素抵抗指數明顯優于治療前，且優于A組（P<0.05）（見表2）。

3 討論

馬曉君等[3]對非酒精性脂肪性肝病合并原發性甲減的患者使用二甲雙胍治療后TSH下降，停用二甲雙胍后TSH 的水平可恢復，而將二甲雙胍換成羅格列酮后TSH水平恢復正常。上述研究樣本量小。大量的臨床研究證實，二甲雙胍通過對體重的控制調節TSH的變化。體重指數（BMI）與血清TSH水平呈正相關。有研究表明，碘與糖尿病及糖化血紅蛋白均相關，2 型糖尿病患者中可能存在相類似的因素來導致患者亞臨床甲減的發生，胰島素抵抗本身可促進患者亞臨床甲減的發生[4]，認為Insulin/IGF-1 信號通路參與了TSH介導的甲狀腺細胞增殖，進而影響甲狀腺細胞生長和分化[5]。研究發現二甲雙胍降糖效應與AMPK信號轉導系統有關。有學者提出AMPK活性降低可能是肥胖和2型糖尿病患者發生胰島素抵抗的原發因素[6]。高志軍[7]、李晨惠[8]等研究發現，在體外通過二甲雙胍激活AMPK從而導致碘攝取和鈉碘轉運體蛋白水平顯著下降。還有研究發現每日3次口服大劑量二甲雙胍4周后，無論是糖尿病肥胖還是非糖尿病肥胖患者，都能使其葡萄糖負荷后IGF-1的水平上升。在該研究中，試驗組2、3治療前后FINS、FPG、HOMA-IR水平比較均有明顯差異，實驗組患者的HMOA-IR 明顯低于對照組（P<0.05），均有統計學意義。說明二甲雙胍在降糖過程中，改善了胰島素抵抗。初發的2 型糖尿病、肥胖癥以及代謝綜合征等患者中，存在比較明顯的胰島素抵抗，如在發病早期應用二甲雙胍，能夠對胰島素/IGF-1 途徑產生阻斷，進一步降低亞臨床甲減的發生率[9]；對于亞臨床甲減伴有胰島素抵抗患者給予二甲雙胍治療，二甲雙胍能夠避免發生醫源性甲狀腺功能亢進，且能夠減少對心血管與代謝產生的不良反應[10]。在該組研究中，對照組患者未給予二甲雙胍治療，實驗組患者給予二甲雙胍治療，治療后，實驗組患者的TSH 明顯優于對照組（P<0.05），實驗組患者FT3、FT4無明顯差異。Ittermann等[11]亦發現二甲雙胍可以通過激活AMPK/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路來抑制甲狀腺細胞的生長。PI3K介導的通路是胰島素信號通路轉導的主要途徑，而該過程依賴于mTOR的激活，反饋性調節胰島素信號下傳，引起胰島素抵抗。

總之，對伴有原發性甲狀腺功能減退癥的糖尿病患者長期服用二甲雙胍在不影響游離甲狀腺素水平的情況下降低TSH的血濃度。

[參考文獻]

[1] 姜鶴，劉鐵群.二甲雙胍對2型糖尿病合并原發性亞臨床甲狀腺功能減退患者血清促甲狀腺激素水平的影響[J].中國藥物經濟學，2016，3（7）：33-34.

[2] 姚靜.2型糖尿病合并甲狀腺功能減退相關危險因素的Logistic回歸分析[J].中國現代醫學雜志，2016，8（11）：122-126.

[3] 馬曉君，李志臻，吳麗娜，等.二甲雙胍對2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血清促甲狀腺激素水平的影響及性別差異分析[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2016，14（17）：2049-2053.

[4] 楊曙暉.二甲雙胍對2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能異常患者的影響[J].臨床軍醫雜志，2013，1（22）：91-92.

[5] 張林，靳宜靜.二甲雙胍對糖尿病伴甲狀腺功能減退患者促甲狀腺素的影響探討[J].中外醫療，2014，31（8）：137-138.

[6] 張冬磊，楊寧.二甲雙胍治療2型糖尿病與亞臨床甲狀腺功能減退癥關系的研究[J].中國糖尿病雜志，2015，3（14）：248-250.

[7] 高志軍.二甲雙胍對2型糖尿病合并原發性亞臨床甲狀腺功能減退患者血促甲狀腺激素水平的影響[J].糖尿病新世界，2015，6（25）：19.

[8] 李晨惠.亞臨床甲狀腺功能減退及糖尿病慢性并發癥的治療手段[J].糖尿病新世界，2016，19（6）：109-110.

[9] 高蕾莉，紀立農.二甲雙胍對糖尿病患者血清促甲狀腺激素水平的影響[J].中國糖尿病雜志，2008，16（9）：560-562.

[10] Carlo C，Marolo R，Ilenia P，et al.TSH-lowering effect of mentformin in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2009，32：1589-1590.

[11] Ittermann T，Markus SR，Schipf S，et a1.Metformin inhibits goitrogenous effect of type 2 diabetes[J].Eur J Endocfinol，2013，169（9）：9-15.

（收稿日期：2016-08-22）