醋酸潑尼松龍的合成

曾愛民

摘 要：本文以I為起始原料，通過雙鍵溴化、還原脫溴、溴代和置換反應生成醋酸潑尼松龍。方法收率高，操作簡單，適合工業生產。

關鍵詞：醋酸潑尼松龍；合成；方法

中圖分類號：R781 文獻標識碼：A

醋酸潑尼松龍是潑尼松龍的醋酸酯，英文名Prednisolone Acetate，化學名為：11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，醋酸潑尼松龍為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，味苦，在甲醇、乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中幾乎不溶。分子結構如圖1所示。

醋酸潑尼松龍為糖皮質激素類藥物，外用于治療過敏性、非感染性皮膚病和一些增生性皮膚疾患。如皮炎、濕疹、神經性皮炎、脂溢性皮炎及瘙癢癥等。用于過敏性與自身免疫性炎癥疾病，膠原性疾病。如風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、腎病綜合癥、血小板減少性紫癜、粒細胞減少癥、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質功能不足癥、剝脫性皮炎、無皰瘡神經性皮炎、類濕疹等。目前有很多關于醋酸潑尼松龍復配制劑和新劑型的研究報道。同時，醋酸潑尼松龍還是合成潑尼松龍和其他甾體藥物的重要中間體。

目前合成醋酸潑尼松龍的工藝有生物轉化和化學合成兩類方法，常見的路線主要為醋酸氫化可的松生物脫氫法，但生物轉化法轉化率較低，一般不超過80%，轉化后提取純化困難，生產周期長，影響因素多，結果不穩定。李金祿等報道了了一種合成醋酸潑尼松龍的方法，通過溴化、脫溴、上碘、置換合成了醋酸潑尼松龍。但是其中還原步驟使用了鉻，造成重金屬殘留；另外，碘代的成本較高，中間體不穩定，容易分解，必須在氮氣下避光保存；期間中間體多次進行分離，操作復雜，不利于大規模工業生產。

針對歷史上醋酸潑尼松龍的合成方法上的不足，我們選擇式（I）結構的化合物17α-羥基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經過溴化、還原、溴代和置換反應，可以得到潑尼松龍醋酸酯。

反應方程式如圖2所示。

1.實驗部分

1.1 實驗方法

向三口瓶中加入原料（I）10g和50mL丙酮、20mL冰醋酸，攪拌，降溫至0℃，在30min內加入溶解了9g NBS的丙酮30mL，在5℃～10℃下反應2h。蒸出丙酮。然后加入30mL～50mL乙醚，緩慢加入鋅粉，在室溫下進行還原2h。TLC反應結束后繼續攪拌15min。

向反應器1中加入0.2g催化劑AlCl3，-5℃～0℃下攪拌，30min內緩緩加入包含溴5.5g的乙醚溶液30mL；保持反應溫度不變，反應2h。加入氫氧化鈉調節pH到中性，則鋅鹽生成沉淀析出，將溶液過濾除去不溶物，以丙酮洗滌沉淀，向濾液中繼續加入氫氧化鈉14g、三乙胺3mL并加熱回流反應3h。攪拌下以鹽酸調節pH至中性，將反應物過濾，濾液傾入1200mL冰水中，過濾，洗滌，減壓干燥后獲得白色粉末11.0g，總收率89%，HPLC積分計算純度為99.3%。

1.2 結果與討論

以式I化合物為原料，進行溴化，制備式II化合物，所述溴化過程可以使用有機合成中溴化雙鍵可以為二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺，優選N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）。制備式III化合物，所述脫溴過程可以使用具有選擇性的還原劑和還原條件，所述試劑和條件下羰基和羰基α位的雙鍵不被還原。每步中甾體化合物都幾乎定量地轉化，副產物和其他試劑溶于水，產物醋酸潑尼松龍不溶于水，因此后處理工藝極為簡單，只需調節反應液pH到中性，過濾。濾液加入水中，過濾，洗滌沉淀，即可獲得醋酸潑尼松龍。本工藝反應步驟少，收率高，在同一反應器中即可完成，原料成本低，物料利用率高，無須分離純化中間體，產品的分離純化操作簡單，適合工業生產。

參考文獻

[1]李光輝.醋酸潑尼松龍結合維生素B12治療神經性皮炎療效觀察.中國學校衛生，2011，32（6）：761.

[2] Raphael Campagna， Eric Pessis， Henri Guerini， Antoine Feydy， Jean-Luc Drapé. Occurrence of coring after needle insertion through a rubber stopper： study with prednisolone acetate. European Radiology， 2013， 23（2）： 424-427.

[3] Baraldi PG， Romagnoli R， Del Carmen Nu?ez M， Perretti M， Paul-Clark MJ， Ferrario M， Govoni M， Benedini F， Ongini E.， Synthesis of Nitro Esters of Prednisolone， New Compounds Combining Pharmacological Properties of Both Glucocorticoids and Nitric Oxide，J. Med. Chem.， 2004， 47 （3）： 711–719.

[4] Bílková E， Imramovsk? A， Sedlák M.， Recent advances in the design and synthesis of prednisolone and methylprednisolone conjugates.Curr Pharm Des. 2011， 17（32）： 3577-3595.

[5] Hong D， Heiman AS， Kwon T， Lee HL， Synthesis of 6-（methoxycarbonyl）prednisolone and its derivatives as new antiinflammatory steroidal antedrugs. Journal of pharmaceutical sciences， 1994（83）： 357-361.

[6]張文權，崔勵，鄭桂蘭，等.生物轉化法合成16α-羥基潑尼松龍的發酵工藝研究[J].生物技術，2012，22（3）：81-86.

[7]路福平，別松濤，杜連祥，等.醋酸潑尼松龍的生產方法，CN101210259，2009.

[8]陳立營，陳松，趙琳.一種甾體藥物中間體的生物脫氫制備方法，CN101760496A，2010.

[9]李金祿，李楨，趙友惠.潑尼松龍及其衍生物的制備，CN101397324，2009.