SDF-1/CXCR4軸在胃癌中的研究進展

呂曉業，王健，李山虎，衛勃

1.解放軍總醫院 普外科，北京 100853；2.軍事醫學科學院 生物工程研究所，北京 100850

綜 述

SDF-1/CXCR4軸在胃癌中的研究進展

呂曉業1，王健2，李山虎2，衛勃1

1.解放軍總醫院 普外科，北京 100853；2.軍事醫學科學院 生物工程研究所，北京 100850

盡管近年來胃癌的診斷與治療取得了長足發展，但胃癌致死率仍高居全球各類腫瘤的第三位。炎性趨化因子家族包含約50位成員，參與增殖、分化、遷移等多項細胞功能的調節。炎性趨化因子受體CXCR4及其配體基質細胞衍生因子1（SDF-1）在多種腫瘤中表達。SDF-1在胃癌中高表達，SDF-1/CXCR4軸促進胃癌細胞增長、增殖與轉移，在胃癌發生發展過程中發揮重要作用。本文著重論述SDF-1/CXCR4軸在胃癌發生發展中的研究進展。

胃癌；基質細胞衍生因子1；CXCR4

胃癌是常見的腫瘤之一，其導致的死亡率居各類腫瘤的第三位[1]。東南亞地區是胃癌的高發區，我國因受飲食結構、環境污染、醫療條件等多因素的影響，胃癌的發生率與病死率均較高[2]。因此，了解胃癌發生發展的相關分子調控機制，對于進行早期預測與干預、制定治療方案，以及患者的預后十分有利。近年來，炎性趨化因子及其受體與胃癌相關性的研究成為熱點[3]。其中一系列研究表明，SDF-1/CXCR4軸在胃癌的發病過程中發揮著重要的調節作用，極有可能成為潛在的治療靶點。

1 SDF-1及其受體CXCR4

炎性趨化因子是一類具有70～80個氨基酸殘基的小分子蛋白質，對免疫細胞有趨化作用，并參與免疫應答、細胞凋亡及血管發生等多種生物學行為[4]。根據其N端半胱氨酸殘基的數量及位置，可將炎性趨化因子分為CC、CXC、C、CX3C等4個亞家族，作為配體結合并激活相應的受體[5-6]，而炎性趨化因子受體主要是通過偶聯G蛋白而在信號轉導中發揮傳遞作用。

基質細胞衍生因子1（stromal cell-derived ractor-1，SDF-1）屬于CXC亞家族，最早由Nagasa?wa等發現[7]。SDF-1是CXC受體CXCR4的主要配體，其N端氨基酸殘基是與CXCR4相互作用的關鍵區域。SDF-1的編碼基因位于人10號染色體長臂上，根據編碼區（含267 bp，編碼由89個氨基酸殘基構成的多肽）基因合成蛋白的相對分子質量的不同，SDF-1被分為SDF-1α、SDF-1β亞型。SDF-1可以在肺、肝臟、淋巴結、骨髓、成纖維細胞及內皮細胞等多種人體組織及細胞中表達[8-9]。

CXCR4是一種7次跨膜的視紫紅質樣的G蛋白偶聯受體，由352個氨基酸殘基構成。其N端與SDF-1結合后可啟動下游信號通路，進而參與細胞增殖、遷移、凋亡等多項功能的調控[10-11]。CXCR4廣泛表達于多種人體組織與細胞中，自2001年Muller[9]首次報道CXCR4在乳腺癌中高表達以來，不斷有學者報道其在多種腫瘤中高表達，并與腫瘤細胞的生物學行為高度相關[12]。

2 SDF-1/CXCR4在胃癌細胞中的表達

CXCR4在胃癌細胞中高表達，在正常胃黏膜上皮細胞中低表達或不表達。Ishigami等通過對185例胃癌患者進行免疫組織化學方法研究，發現其中74例胃癌細胞膜上SDF-1呈陽性表達，且與腫瘤最大直徑、浸潤深度、淋巴結轉移及臨床分期等均有密切關系[13]。Lee等采用Western印跡、RT-PCR、流式細胞術及共聚焦顯微鏡在5種體外胃癌細胞系中均檢測到CXCR4的表達[14]。Kwak等研究發現CXCR4在胃癌組織標本中的陽性率為36.5%（112/307）[15]。以上研究表明SDF-1/ CXCR4軸可能和胃癌病變過程具有關聯性。

3 SDF-1/CXCR4與胃癌發生

對SDF-1轉基因鼠模型的研究發現，過表達SDF-1可導致胃上皮細胞過度增殖、頸黏液細胞增生與自發性胃發育不良，并且在幽門螺桿菌感染或IL-1β高表達作用下協同加重炎癥反應，進而誘導胃黏膜上皮細胞異型增生和腫瘤形成[16]。Stoicov等通過研究幽門螺桿菌感染誘導的胃癌小鼠模型發現，SDF-1/CXCR4均在胃炎小鼠胃黏膜中表達上調，并且CXCR4可能參與了誘導間質干細胞分化為胃癌的過程[17]。因此，SDF-1/CXCR4有可能是胃癌產生過程中的重要環節之一，其通過激活多條信號通路介導胃黏膜上皮細胞發生異常增殖，導致微環境的改變，進而促使正常細胞發生癌變，其具體機制尚須進一步研究探索。

4 SDF-1/CXCR4與胃癌侵襲、轉移

腫瘤細胞的侵襲與轉移涉及到細胞外基質降解、細胞遷移、免疫逃避等多種因素[18-19]，研究發現SDF-1/CXCR4信號通路參與了包括胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌及結直腸癌等腫瘤細胞的增殖與轉移。Lee等在體外胃癌細胞系中發現SDF-1能夠誘導胃癌細胞遷移，且能被CXCR4的阻斷劑AMD3100所阻斷，該機制可能與激活ERK/ MAPK信號通路有關；他們同時發現胃癌組織標本中CXCR4的高表達與胃癌侵襲、淋巴轉移及預后不良呈正相關[14]。Ishigami等用免疫組化檢測胃癌組織標本，發現SDF-1/CXCR4軸的表達在腸型胃癌中高于彌散型胃癌，且與腸型胃癌的淋巴轉移與肝轉移密切相關[13]。另有研究發現，敲低胃癌細胞SGC7901中CXCR4的表達，可以下調VEGF-C、MMP-2的表達，并抑制人胃癌細胞SGC7901裸鼠腹腔轉移瘤的生長及轉移[20]。

5 SDF-1/CXCR4軸激活下游信號通路

高表達的SDF-1/CXCR4通過與細胞膜相互作用的異三聚體G蛋白的介導，將信號傳遞給下游信號分子，如核因子κB（NF-κB）、蛋白激酶B（PKB）、細胞外調節蛋白激酶1/2（ERK1/2），使乙酰肝素酶、MMP-9表達上調，之后通過降解細胞外基質、基膜等促進腫瘤細胞向遠處轉移[21-22]。同時，CXCR4與其配體SDF-1結合后，可持續激活AKT介導腫瘤細胞逃逸宿主免疫機制，從而抑制腫瘤細胞凋亡。Hashimoto等發現SDF-1可通過激活PI3K/AKT/mTOR及下游P70S6K、4E-BP1信號分子的活性，增強腹膜播散型胃癌的抗凋亡作用，并促進腫瘤的侵襲與轉移，而抑制mTOR可誘導腫瘤細胞自噬并抑制轉移[23]。

6 結語

SDF-1/CXCR4軸在人體中發揮多種重要生物功效，近年來越來越多的學者對SDF-1/CXCR4在胃癌發病機制中的作用進行深入研究，為從SDF-1/CXCR4軸尋找可行的靶點治療提供了理論依據。在胃癌的發生發展過程中，SDF-1/CXCR4軸可調控多條信號通路，誘導細胞發生增殖、凋亡異常，并且導致腫瘤血管發生進一步促進腫瘤生長。在胃癌侵襲與轉移過程中，SDF-1/CXCR4軸主要通過誘導金屬基質蛋白酶和VEGF-C的上調，促進腫瘤細胞的遷移與擴散。同時，SDF-1/ CXCR4軸通過激活PI3K-AKT信號通路增強胃癌細胞的抗凋亡作用，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲能力。未來對于SDF-1/CXCR4軸在胃癌中的作用機制，需要進行更加系統、整體的研究，從而為證實SDF-1/CXCR4軸成為胃癌治療新的靶點提供理論依據。

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Progress of SDF-1/CXCR4 Axis in Gastric Cancer

LYU Xiao-Ye1,WANG Jian2,LI Shan-Hu2*,WEI Bo1*
1.General Hospital of Chinese PLA,Beijing 100853;2.Beijing Institute of Biotechnology,Beijing 100850;China

Although the great progress has been made in diagnosis and therapeutic of gastric cancer,it is still the third most common cause of cancer-related death in the world.Chemokines,which contain up to 50 family members,have chemotactic abilities and regulate cell proliferation,differentiation,migration,and so on.The chemo?kine receptor CXCR4 for stromal cell-derived ractor-1（SDF-1）is widely expressed by many tumors.SDF-1 is overexpressed in gastric cancer and SDF-1/CXCR4 axis plays very important role in gastric cell proliferation,inva?sion and metastasis.This article focused on the recent research advances about the substantial connection between SDF-1/CXCR4 axis and gastric cancer.

gastric cancer;stromal cell-derived ractor-1;CXCR4

R73

A

1009-0002（2017）02-0159-03

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.020

2017-01-11

國家自然科學基金（81372140，81372770，81470138）

呂曉業（1987-），男，碩士研究生；王健（1971-），男，博士；兩者為共同第一作者

衛勃，（E-mail）weibo@vip.163.com;李山虎，（E-mail）lishanhu6@163.com

*Co-corresponding authors,WEI Bo,E-mail:weibo@vip.163.com;LI Shan-Hu,E-mail:lishanhu6@163.com