脂質合成在腫瘤代謝及發展中的研究進展

晉帥，劉陽

解放軍總醫院，北京 100853

脂質合成在腫瘤代謝及發展中的研究進展

晉帥，劉陽

解放軍總醫院，北京 100853

腫瘤組織中脂質合成的增加一直被認為是細胞轉化過程中物質和能量代謝的重要組成部分。近年來，脂質在細胞轉化為腫瘤，腫瘤生長、侵襲、轉移過程中的作用備受關注。簡要回顧了脂質合成和代謝在腫瘤中的研究進展，尤其是脂質代謝異常在腫瘤細胞增殖、侵襲及腫瘤血管形成過程中的作用。

脂質合成；腫瘤代謝；腫瘤進展

腫瘤細胞的代謝活性通常異于正常細胞。其代謝過程由于經過重新編碼，使得蛋白、核酸、脂質的代謝中間產物生成增加，而這也正是腫瘤細胞快速增殖的先決條件。腫瘤細胞最突出的特征為葡萄糖攝取的增加及無氧糖酵解的激活。

絕大多數哺乳動物組織通過攝取血液中的自由脂肪酸和脂蛋白（如低密度脂蛋白，LDL）來滿足對脂質的需求。脂肪酸（FA）、膽固醇的合成主要位于肝臟、脂肪組織及哺乳期的乳房組織。然而，在腫瘤組織中常發現脂質合成的激活[1]。我們簡要回顧腫瘤發展過程中脂質合成的作用及脂肪酸、膽固醇合成過程中主要的限速酶，并對腫瘤生長侵襲環境下信號通路如何調控脂質合成進行討論。

1 哺乳動物細胞中的脂質合成

線粒體中的檸檬酸被轉運出線粒體后，由ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）裂解生成乙酰輔酶A和草酰乙酸；然后又通過乙酰輔酶A羧化酶（ACC）轉化為丙二酰輔酶A，乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A偶聯到酰基載體之后通過脂肪酸合酶（FASN）的作用經多次縮合作用生成16碳的堿性飽和脂肪酸棕櫚酸；棕櫚酸再經縮合、去飽和等作用產生各種飽和、不飽和脂肪酸以供哺乳動物細胞使用。哺乳動物的主要去飽和酶是硬脂酰輔酶A去飽和酸（SCD）,其在棕櫚酸和硬脂酸的Δ 9處引入雙鍵以產生單不飽和脂肪酸。然而，人體自身無法產生ω-3或ω-6位置的多不飽和脂肪酸，這些亞油酸、α-亞油酸必須通過食物攝取。

脂肪酸可以通過糖酵解的磷酸甘油途徑轉化生成二酰基甘油酯（DAG）和三酰基甘油酯（TAG），而TAG主要轉化為脂滴用以儲存能量。同時，脂肪酸可以通過這一途徑轉化為多種磷酸甘油酯，如磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）和磷脂酰絲氨酸（PS）等生物膜的主要成分。

另一類對膜功能重要的脂質是甾醇，主要是膽固醇和膽固醇酯（CE）。由于調控脂雙層結構的流動性，膽固醇是一種重要的膜組分；同時，它可用于合成雌激素、孕酮等類激素藥物。脂肪酸還可以轉化為鞘脂、磷酸肌醇、類花生酸等。

近期研究也表明腫瘤細胞可以通過谷氨酰胺的還原代謝來為脂肪酸的合成提供檸檬酸。特定條件下，直接加入乙酸鹽也有助于乙酰輔酶A的生物合成[2]。

2 腫瘤組織脂質合成的異常

早在上世紀中葉即證實，腫瘤細胞及腫瘤組織中脂質從頭合成增強，從而產生更多包括FA和磷脂在內的脂質[3]。通過對比腫瘤組織和腫瘤旁組織，這些試驗發現了腫瘤組織FA合成速率顯著增高[3]。雖然可以從細胞/組織外環境中攝入FA，但腫瘤自身的脂質從頭合成提供了腫瘤細胞生長過程中的絕大多數脂質。進一步的研究表明調控腫瘤細胞脂質合成的特異性抗原OA-519就是FASN[4]。后續研究證實脂質生成的缺失或脂質合成過程中酶的抑制均可以阻斷腫瘤細胞的生長[1-2,5-6]。基因組分析表明FA的生物合成增強是腫瘤進展的早期特征。進展后的腫瘤表現出增殖能力的下降與抗氧化能力的增強[7]。這表明合成代謝在腫瘤早期的擴展較為重要，而晚期腫瘤更依賴于活性氧（ROS）的抗氧化功能。

藥理學上抑制脂質合成的重點是抑制FASN。FASN抑制劑已在HER2/neu的乳腺腫瘤轉基因小鼠被證實有效[8-10]，同時，它可以有效降低化學誘導的肺癌的發病率。脂質合成過程中的其他酶也被證實可以抑制腫瘤細胞的生長和增殖，其中包括ACC、SCD[10-12]。同時，敲低ACLY在體內及體外均可阻滯腫瘤細胞增長[13]。ACLY抑制劑SB-204990已被證實可以降低肝臟膽固醇和FA合成率[14]，并減少異種移植的肺癌、前列腺腫瘤的形成[15]。ACLY不僅對FA的合成至關重要，也是組蛋白乙酰化的必需調節劑，因此，它起到了細胞代謝與基因表達的橋接作用。以ACLY為靶點的抗腫瘤治療效果非凡。

有證據表明膽固醇生物合成增強后促進前列腺腫瘤的發展。甲羥戊酸途徑的失調促進原代小鼠胚胎細胞轉化為成纖維細胞[16]。他汀類是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）的有效抑制劑，并常規用于降低膽固醇水平以預防心血管疾病。但流行病學研究提示他汀類針對腫瘤發病率沒有明顯的效果[17]。

3 脂質合成是怎樣促進腫瘤的？

盡管FA合成的失調和膽固醇生物合成的顯著增強是癌癥的特征，然而代謝改變在腫瘤發生和進展中的作用尚未完全了解。腫瘤細胞在增殖過程中需要大量脂質以合成生物膜。因此，脂質的生物合成作為腫瘤異常代謝的一部分并不奇怪。此外，脂質的累積可以在營養物衰竭期間保證腫瘤細胞的供能。但是脂質生物合成在不同方面對細胞轉化和腫瘤進展起到促進作用。

3.1 脂質的結構作用

脂質對于表型轉化有著至關重要的結構功能。膽固醇及其他膜脂質可以構成細胞膜和細胞內膜的特殊結構。這些特殊結構參與膜運輸并作為信號復合物組裝的質膜平臺。FA的改變顯著改變這些膜功能并進一步影響各種細胞器。腫瘤細胞脂質攝取及生成的改變使膜脂質飽和度增高，從而使飽和磷脂和單不飽和磷脂的水平增高，減少了脂質過氧化使腫瘤細胞免受氧化損傷[18]。FA表達水平增高也與膜流動性降低相關。SCD消融抑制FA去飽和可以引起腫瘤細胞內質網應激、細胞周期抑制和凋亡。SCD的抑制也可以通過激活AMPK抑制腫瘤細胞增殖[19]。這些發現表明了脂質合成和去飽和的精確調節在腫瘤細胞中的作用。因此，針對脂質的治療方案應當盡量靶向腫瘤細胞，達到殺傷腫瘤細胞但不損傷正常細胞的效果。

3.2 腫瘤中的脂質信號分子

除了作為膜組分，脂質也是重要的信號分子。磷酸肌醇作為重要的第二信使，可將活化信號從生長因子受體傳遞到細胞器。這些分子作為高度特異性的結合平臺，將目的蛋白募集到特定的膜上。磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸酯（PIP3）是最典型的此類脂質。該分子由PI3K產生，對生長因子信號產生應答并介導Akt的募集和激活[20]。PIP3也是磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的底物，而PTEN是腫瘤細胞內最常突變或缺失的基因之一。

其他脂質第二信使包括溶血磷脂酸（LPA）、磷脂酸（PA）和DAG。LPA通過細胞外溶血磷脂酶自分泌蛋白生成，與G蛋白偶聯受體結合后可以增強腫瘤細胞的增殖，遷移和存活[21]。

另一類重要的信號脂質是鞘脂類。促凋亡信號如紫外線輻射、化療等刺激產生神經酰胺和鞘氨醇。神經酰胺調控腫瘤細胞的生長抑制信號并參與腫瘤細胞的凋亡誘導和生長停滯。腫瘤細胞中鞘脂代謝酶通常失調，因此使得神經酰胺水平降低，這可能導致針對化療的耐藥。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）也可以促進細胞增殖、遷移及血管形成。前列腺素E2（PGE2）可以激活RAS-ERK等細胞內信號傳導途徑，并以自分泌的方式誘導腫瘤細胞增殖。類花生酸可能主要調節炎癥促進腫瘤發生和進展[22]。腫瘤基因導致的信號傳導通路的異常激活改變多種脂質的豐度，從而影響其下游過程及細胞轉化。

3.3 蛋白的翻譯后修飾

脂質的另一個重要功能是蛋白質的翻譯后修飾。酰基鏈，多為棕櫚酸酯和肉豆蔻酸酯，可以偶聯到蛋白的半胱氨酸或N端甘氨酸殘基上；異丙烯化為許多信號蛋白定位與活動所必須；膽固醇自身也可以偶聯至蛋白，并且是Hedgehog基因亞細胞調節、發展必需的調節器[23]。

不同類型的脂質錨點對蛋白質的運輸及亞細胞定位極為重要。蛋白經飽和酰基鏈修飾后可以提高其與富含膽固醇的膜通道的關聯，而不飽和脂肪酸從膜通道中將未經修飾的蛋白排出。因此，脂質的修飾很可能對與膜通道相關的信號復合物有著實質性的影響。蛋白質酰化后可以參與生長因子與細胞因子分泌的調節。

3.4 脂質和自噬

脂質代謝與自噬緊密相關。自噬是一種在營養限制條件下去除有缺陷的蛋白和細胞器的自我降解機制。脂質是整個自噬過程的組成部分，并對自噬產生一定的影響。自噬的起始步驟就涉及PE與自噬相關蛋白ATG8（LC3）相結合。脂質小滴可以響應自噬小體對營養的需求釋放脂滴，同時，自噬的抑制可以導致脂滴的累積。這種來自細胞內貯存脂質的動員模式被稱為“macrolipophagy”。隨著自噬在腫瘤中的重要性逐漸被證實，自噬與脂質代謝的聯系也逐漸明確。自噬可以在饑餓和腫瘤發生時保證RAS腫瘤細胞的能量供應[24]。

3.5 脂質代謝和缺氧

低氧（缺氧）有助于腫瘤血管生成。當腫瘤的氧需求超過組織血液供氧能力時，降低的氧濃度激活缺氧誘導因子（HIF）。HIF是細胞對缺氧反應的主要介質。低氧條件下HIF的激活可以誘導很多代謝改變，其中最主要的是糖酵解的誘導和線粒體氧化磷酸化的抑制[25]。缺氧依賴的脂質代謝目前尚未研究清楚。細胞缺氧時會使用谷氨酰胺作為脂質合成的底物。當肝細胞中HIF2α激活時，阻滯了脂質生成和FA的β氧化，使脂質易于儲存，從而生成脂肪肝。而為了在低氧環境下存活，腫瘤細胞保留了一部分β氧化以生產CPT1C（一種肉堿棕櫚酰轉移酶的異構體，為長鏈FA轉運到線粒體中降解供能所必需）[26]。

除了調節FA的生物合成，缺氧也通過參與脂質合成與修飾的通路及脂質攝取來改變腫瘤細胞的脂質構成。HIF1α和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）共同調控脂質攝取并通過磷酸甘油通路影響心肌肥大。缺氧腫瘤細胞可以攝取溶血磷脂以滿足其對不飽和FA的需求[27]。

脂質修飾也受到缺氧的影響。間歇性缺氧可以在小鼠體內誘導SCD1與SCD2的表達。在腎癌中，SCD1（人體中SCD的主要異構體）可以通過缺氧誘導并通過AKT通路的正反饋調節調控HIF2α的表達[28]。脂質通過SCD表達的改變最終影響細胞膜流動性、誘導腫瘤細胞遷移。腫瘤細胞的遷移同時也受缺氧的調控。FA的去飽和也可以影響腫瘤細胞與血管系統之間的脂質信號。

4 脂代謝在腫瘤診療中的應用

研究表明，結直腸癌患者血清TG、TC、LDL-C明顯升高，HDL-C明顯降低。同時，相比正常人群，其脂聯素水平較低而瘦素水平較高。有遠處轉移或淋巴結轉移的結直腸癌患者中，TC、LDLC和LDL-C/HDL-C比值水平比未轉移患者明顯增高。由于LDL-C水平和LDC-C/HDL-C比值與結直腸癌轉移情況呈正相關[29]，因此LDL-C/HDLC比值是評估預后的重要指標。同時血脂水平與腫瘤標志物水平密切相關，聯合檢測對于早期診斷和治療結直腸癌的意義十分重大。

藍色頭孢霉菌的自然代謝產物淺藍菌素（cerulenin）是FAS抑制劑，在此基礎上研制的小分子FAS抑制劑C75的化學性質比淺藍菌素更穩定，對多種人癌細胞系，以及乳腺癌、前列腺癌、間皮細胞瘤和卵巢癌移植瘤的抑制作用更強。另外，從常用于治療癌癥的卷柏科植物分離獲得的穗花杉雙黃酮（amentoflavone）能明顯抑制FAS活性，并通過調節Her2通路下調FAS表達，從而發揮抑制乳腺癌細胞增殖和促進凋亡的作用[30]。

5 結語

脂質代謝已被認為是參與腫瘤細胞生物學多個方面的主流代謝途徑。除了合成DNA和蛋白，脂質的產生是細胞生長和增殖的先決條件。脂質在細胞轉化和腫瘤進展中的信號通路中也起到了十分重要的作用。在臨床工作中，乙酸鹽或膽堿示蹤劑引導的正電子斷層反射攝影術（PET）使腫瘤中脂質合成變得可視。PET已被廣泛應用到動態監測脂質代謝靶向治療的療效。核磁共振光譜（NMR）可以分析膠質母細胞瘤樣品中磷脂、膽固醇的水平。

脂質的生物合成、攝取及修飾不僅影響腫瘤細胞的增殖和存活，同時也通過更復雜的通路影響腫瘤細胞的遷移、侵襲、腫瘤血管生成等。一些脂質生物合成的抑制劑，如FASN抑制劑，已經開始了臨床前腫瘤模型的研究或臨床研究。這部分藥物最早被用于治療代謝疾病，如糖尿病、高脂血癥等，但在未來它們極有可能被用于治療腫瘤。同時，飲食攝入飽和或不飽和脂肪酸也會被考慮，未來的腫瘤治療測量可能包含嚴格的飲食方案。盡管當下依然有許多技術難題需要攻克，但脂代謝抑制劑確實為腫瘤的治療提供了新的思路。

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Role of Lipid Synthesis in Cancer Metabolism and Tumor Development

JIN Shuai,LIU Yang*

China PLA General Hospital,Beijing 100853,China

*Corresponding author,E-mail:sunny301x@sina.com

The increased rate of lipid synthesis in cancerous tissues has long been recognized as an important aspect of the rewired metabolism of transformed cells.The contribution of lipids to cellular transformation,tumor development and tumor progression,as well as their potential role in facilitating the spread of cancerous cells to secondary sites are now being highly focused on.In this article,we reviewed the recent findings that support the importance of lipid synthesis and metabolism in tumorigenesis.Specifically,we concentrated on the role of aberrant lipid biosynthesis in cancer cell migration and invasion,and in the induction of tumor angiogenesis.

lipid synthesis;cancer metabolism;tumor development

Q25

A

1009-0002（2017）03-0377-05

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.03.027

2017-01-04

國家自然科學基金（81573026，81502264，81672602，81472589）；北京市科技新星計劃（Z141102001814055）

晉帥（1991-），男，碩士研究生，（E-mail）512048487@qq.com

劉陽，（E-mail）sunny301x@sina.com