干細胞治療糖尿病研究：進展、挑戰和發展前景

張怡，孟慶雪，付寅生

1.老年性疾病干細胞技術國家地方聯合工程研究中心；2.黑龍江省干細胞工程技術研究中心；3.黑龍江天晴干細胞股份有限公司；黑龍江 哈爾濱 150028

干細胞治療糖尿病研究：進展、挑戰和發展前景

張怡1,2，孟慶雪1,2，付寅生3

1.老年性疾病干細胞技術國家地方聯合工程研究中心；2.黑龍江省干細胞工程技術研究中心；3.黑龍江天晴干細胞股份有限公司；黑龍江 哈爾濱 150028

糖尿病是一類伴隨嚴重腎衰竭、失明、糖尿病足、高血壓和心血管疾病等并發癥的代謝性疾病。目前，臨床治療手段均無法實現糖尿病治愈。干細胞可以對失衡的免疫系統進行調節，還能分化為胰島樣分泌細胞，從而為糖尿病治愈提供了可能。本文著重從胰島樣細胞分化、免疫調節和細胞包埋技術入手，總結了干細胞研究和治療技術在糖尿病中的進展和存在的問題，并對未來的發展進行了展望。

糖尿病；干細胞；胰島生成細胞；細胞包埋

糖尿病是一種慢性代謝性、多因素疾病，由絕對（Ⅰ型糖尿病）和相對（Ⅱ型糖尿病）的胰島素缺乏導致高血糖癥，兩者之間的共同點均是胰島β細胞功能不足，除此兩類之外，還包括其他特殊糖尿病和妊娠糖尿病[1-2]。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者居多，臨床早期無明顯癥狀，癥狀期會出現三多一少現象，常常伴隨身體多系統的損害，嚴重傷害身體，甚至威脅生命。流行病學研究表明，2010年中國總體已有的糖尿病患者達11.6％，約50％的中國成年人為糖尿病前期人群，這些人群在沒有控制的情況下很可能逐步發展成為糖尿病患者[3]。2011/2012年期間調查數據也揭示出12％～14％的美國成年人是糖尿病患者，全球患病人數成倍增加已屬必然[4]。糖尿病可由基因或基因和環境共同作用引起。Ⅰ型糖尿病的發病主要是自身免疫反應導致胰島β細胞破壞，無法維持葡萄糖水平的穩定[5-7]。人類白細胞抗原基因上有多個基因與免疫介導的糖尿病易感性有很強的關聯性[8]，同時環境因素對糖尿病的發生起到了實質性作用[9]。Ⅱ型糖尿病患者通常存在基因缺陷，發病機制包括胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，任何引起此種發病機制變化的條件均為誘發因素，包括基因突變、生活方式、環境、年齡、胰島素抵抗、糖尿病家族史及種族[10]。

1 糖尿病治療的新思路

糖尿病治療主要是血糖控制和胰島移植。血糖控制常見的醫療手段是通過各種口服藥物或胰島素替代治療暫時改善患者癥狀，2014年獲準在美國上市的經肺給藥快速起效的吸入式胰島素Afrezza[11]和目前進入ⅡB期臨床研究的口服式胰島素ORMD-0801[12]為糖尿病病人方便地使用胰島素提供了新可能。然而在控制血糖水平的同時，咳嗽等副作用明顯[13]，同時不能精準模擬β細胞對葡萄糖的動態調節作用，是此類非治愈性治療手段的重要缺陷，在此期間病人仍會因為糖尿病引起一系列并發癥，如腎衰竭或失明、糖尿病足、心血管疾病等[14]。胰島移植，特別是對重癥患者來說是一種更直接的治療方法，但由于面臨的供體缺乏、胰腺/胰島分離費用高、移植產生的瞬時血液介導的炎性反應、需要多次移植和長期服用免疫排斥藥物等問題而不能在臨床上廣泛應用[15]。糖尿病患者胰島功能的改善對延緩并發癥的發生尤為重要，借助干細胞技術，在糖尿病患者體內重建內源性胰島素分泌系統，成為再生醫學領域中備受關注的研究方向。采用干細胞治療糖尿病，希望解決的問題[16-17]包括：獲得更多的胰島β細胞；激活、再生體內自身胰島細胞；調節紊亂的免疫系統；降低胰島素的抵抗作用。干細胞理論和技術的迅速崛起，給糖尿病治療提供了新的思路，打破了以往治療中存在的局限性，為糖尿病徹底治愈提供了可能。我們按照干細胞移植的不同方式，總結了近年來干細胞治療糖尿病的研究進展，也對目前的技術、臨床研究困境和存在的問題做了回顧。

2 干細胞治療糖尿病的研究進展

2.1 干細胞誘導成為胰島素生成細胞后移植

干細胞具有多向分化潛能，在一定條件下可分化為胰島β細胞或胰島素生成細胞（insulin-pro?ducing cells，IPCs）[18]，這是替代現有短缺的胰島細胞、實現臨床糖尿病治療的重要途徑。目前用于誘導分化β細胞的干細胞包括成體干細胞[19]、誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）和胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）等[20]。誘導分化方法分為化合物分段誘導法[19-22]、基因修飾法[23-24]、microRNA[25]、共培養誘導法等4種。化合物誘導法最早可以追溯到2006年Tim?per等的研究工作，后為很多研究者發展演變。Czubak等報道了一種骨髓間充質干細胞分化IPCs的體系，在多種生長因子、煙酰胺、高濃度葡萄糖和無血清DMEM的作用下，經過3個階段的分化可獲得高達31.4％的C肽陽性細胞[19]。Was?sef等[26]應用艾塞那肽-4和TGF-β誘導間充質干細胞分化為β細胞，分別比較間充質干細胞和已分化間充質干細胞對Ⅰ型糖尿病大鼠的治療效果，發現二者均使胰島素 1、Smad3、PDX1、PAX-4、neuroD等基因的表達增加，胰島素水平顯著提高，并且已分化間充質干細胞的治療效果要優于未分化間充質干細胞。有研究者建立了從iPSCs有效誘導為PDX-1+、NKX-6.1+胰芽細胞的培養條件，人類PDX-1+、NKX-6.1+細胞植入免疫缺陷小鼠體內后，經體外葡萄糖的刺激，在小鼠血液中發現人類C肽[27]。Abouzaripour等[28]對小鼠骨髓的研究發現含有表達多能干細胞陽性標志物SSEA-1的細胞，除此之外，還表達八聚體結合轉錄因子4、CXC趨化因子受體4和干細胞抗原1，SSEA-1陽性細胞在特定分化培養基的作用下產生胰島素分泌細胞，表達Pdx1和Glut2蛋白，更重要的是葡萄糖的存在能刺激胰島素分泌。基因修飾法產生IPCs的技術主要是讓干細胞單獨過表達PDX1或同時過表達PDX1和NGN3基因，從而提高轉錄因子FoxA2、Nkx2.2和NeuroD的水平[29]。Raikwar等[30]把PDX1轉染到ESCs的細胞核，下游的靶基因被激活，使ESCs定向分化為胰島素分泌細胞，帶有PDX1基因的胚胎干細胞移植給糖尿病小鼠，可分化為胰島β細胞，進而調節糖尿病小鼠血糖水平。Limbert[29]等通過高表達PDX1和NGN3基因，在糖尿病鼠體內葡萄糖升高時誘導胰島素和C肽水平。盡管Plaisance[31]和Klooster?man[32]等分別報道了miRNA在調節胰島功能中的作用，直到2015年[30]才將miR-375和anti-miR-9共轉導到間充質干細胞中誘導IPCs的產生，轉導后 14d 形 成 表 達 Sox17、FoxA2、Nkx2.2、Glut2、Pdx1和Ngn3的細胞團，共轉導間充質干細胞在分化成為IPCs的同時，表現出葡萄糖依賴。利用共培養技術進行誘導的以上研究顯示，在體外干細胞可通過不同的誘導方法分化為胰島β細胞，補充已損傷的β細胞并發揮胰島功能，在一定程度上控制血糖水平，成為治療糖尿病的有效方法。

2.2 干細胞直接移植

干細胞可能的直接分化和免疫調節作用，是干細胞治療糖尿病的初衷，包括干細胞直接局部或靜脈注射2種方式。如此簡單的方式是否能夠達到預期的結果一直是科學家關注的話題，而臨床研究中，治療糖尿病的干細胞種類也包括了造血干細胞、間充質干細胞、胰島前體細胞等，來源也包括了自體和異體。Couri等[33]對23例新患Ⅰ型糖尿病的患者采用非清髓自體造血干細胞移植，在29.9個月的隨訪中發現大多數患者C肽水平顯著提高且實現了胰島素非依賴性。Gu等[34]進行自體非清髓性造血干細胞移植Ⅱ期臨床試驗，包括14～30歲的28名Ⅰ型糖尿病患者，在造血干細胞移植前后，大多數患者出現中性粒細胞減少、發熱、惡心、嘔吐、脫發和骨髓抑制，沒有發生嚴重的急性藥物毒性、感染或器官損傷；42個月的隨訪表明，53.6％患者治療后完全緩解，為不依賴胰島素，非DKA組緩解率70.6％，DKA組緩解率27.3％；在23.8±12.7個月中，8名患者完全緩解（緩解率28.6％），7名患者復發開始使用胰島素，在DKA組僅在6和18個月觀察到空腹C肽水平和C-max水平顯著升高，無死亡病例。Cantú-Rodríguez等[35]選取長期胰島素依賴、8～25歲、GAD抗體呈陽性、C肽水平＞1.0ng/mL及確診3個月以內的16位患者為研究對象，進行AHSCT治療，經過56個月的隨訪發現，44％的患者在隨訪期間不依賴胰島素，37％的患者減少胰島素使用，19％的患者未得到任何緩解。Wang等[36]利用Meta分析了15個2008～2014年發表的自體干細胞治療Ⅱ型糖尿病的臨床研究（總計包括497個病人，3～12個月的隨訪）結果，比對后得出的結論是，自體干細胞（包括自體骨髓單核細胞和自體外周血單核細胞）在一定程度上對Ⅱ型糖尿病可以顯著控制血糖、提高胰島素生物合成和從現存的β細胞中分泌出來。

異體干細胞直接移植治療糖尿病臨床研究中細胞來源包括羊膜、尿源、臍帶、臍血等。Liu等[37]將異體羊膜干細胞用于Ⅰ型糖尿病年輕患者，在36個月的隨訪中未使用胰島素，高血糖情況得到改善。Jiang等[38]分離外來體尿源干細胞（USCs-Exo），經尾靜脈注射鏈脲霉素誘導的SD糖尿病大鼠，每周1次，連續12周，持續觀察USCs-Exo對腎臟和血管生成的影響，體外試驗表明USCs-Exo對足細胞凋亡具有保護作用，能減少高糖誘導的細胞凋亡。USCs-Exo分泌的生長因子，如轉化生長因子β1、血管生成素和骨形態發生蛋白7等，可能會促進血管再生和細胞存活。Thakkar等[39]應用脂肪間充質干細胞聯合自體或異體造血干細胞移植治療Ⅰ型糖尿病，血清中糖化血紅蛋白和C肽水平都有所改善，谷氨酸脫羧酶抗體降低，平均胰島素需要量減少，在治療過程中無不良反應發生。Skyler等[40]采用Mesoblast的異體骨髓間充質前體細胞（MPCs）進行多中心、隨機、單盲Ⅱ型糖尿病臨床試驗，采用階梯式MPCs注射量（0.3×106～2.0×106/kg），發現所有治療組在1周后都實現了HbA1c的降低，高劑量組（2.0×106/kg）HbA1c顯著下降并保持到在12周仍有33％的患者的HbA1c＜7％。El-Badawy從4122個臨床研究項目中對符合篩選標準的22項（包含524個Ⅰ型糖尿病病例）進行Meta分析[41]，包括自體和異體細胞以及多種細胞同時移植的案例，結果表明，干細胞直接移植對選定的病人是安全有效的。輸注的細胞種類、來源、疾病治療階段對治療效果影響顯著，Meta分析發現最好的治療結果來自CD34陽性造血干細胞移植，58.9％患者可以實現平均16個月的胰島素停用，而臍帶血干細胞移植治療結果不如骨髓造血干細胞移植理想，采用臍帶間充質干細胞比骨髓間充質干細胞治療Ⅰ型糖尿病有顯著優勢。

2.3 干細胞免疫調節法

不論是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病，都存在免疫系統的紊亂，這就是利用干細胞免疫調節能力進行糖尿病研究的設計理念。研究發現，MSCs不僅可以抑制單核細胞向樹突細胞（DC）的分化，還能抑制DC產生TNF-α、抑制漿細胞樣DC（pDC）對分泌IL-10的上調，以及抑制對免疫排斥有作用的CD4+、CD8+T細胞和B細胞的擴增。通過PGE2和IDO的調節作用，MSCs可以抑制NK細胞的活化、細胞毒性和IFN-γ的分泌[42]。這些免疫調節作用在MSCs與胰島細胞共培養、共移植體系中均有展現。糖尿病大鼠體內移植異體胰島細胞的同時，若共移植同一來源的MSCs，使得T細胞分泌IFN-γ和TNF-α下調，結果移植的胰島細胞存活周期將超過1個月，而單獨移植的胰島細胞僅在動物體內存活1周[43]。小鼠實驗結果也類似，Borg等[44]在STZ誘導產生的糖尿病小鼠腎臟、肝臟和眼內分別共移植胰島和MSCs，發現MSCs并沒有促進β或α細胞增殖、細胞外層黏連蛋白增加，也沒有MSCs轉分化為胰島分泌細胞，而是在移植的早期起到調節共移植的胰島細胞存活的作用。干細胞外泌體（exosomes）的免疫調節能力對糖尿病人胰島微環境中其他細胞的營養和免疫調節作用也有文獻報道[45]。MSCs外泌體參與了PGE2和TGF-β信號通路和IL-10的分泌，因而將T細胞的炎性反應向抗炎性反應轉變。而過表達siFas和anti-miR-375的骨髓MSCs抑制了胰島細胞中Fas和miR-375的表達，從而提高胰島細胞活性和對抗炎性因子的作用[46]。臨床研究中，Zhao等[47-48]則充分利用了臍血中特殊的多能干細胞（cord blood stem cells，CB-SCs）的免疫調節能力，發明了一種體外干細胞教育器（stem cell ed?ucator，SCE），病人失衡的免疫細胞經過單采機采出后流經固定了CB-SCs的SCE，“受教育”后再循環回到患者體內，完成一個治療過程，此過程干細胞并不移植入患者體內。目前此方法在中國和西班牙對Ⅰ、Ⅱ型糖尿病分別進行了臨床研究。15名Ⅰ型糖尿病患者應用干細胞教育器進行治療，包括對照組3人，殘存β細胞的患者6人和無殘存β細胞的患者6人，經過SCE治療的患者CD28和ICOS表達量增加，血清中TGF-β1水平顯著增加，空腹C肽水平持續性提高，改善血糖控制并降低糖化血紅蛋白水平[47]。SCE方法對記憶T細胞的調節可能是其起到治療作用的機理之一，經SCE治療后，naive CD4+T細胞、CD4+中央記憶T細胞持續顯著增加，而CD4+效應記憶T細胞和CD8+效應記憶T細胞持續降低，從而使Ⅰ型糖尿病患者血糖控制得到長期改善[49]。在SCE對36位Ⅱ型糖尿病臨床研究中，患者Th1和Th2類細胞因子IL-4、IL-5、IL-12、IL-17A都顯著降低，CD86+CD14+單核細胞顯著下降，1次治療后隨訪病人對胰島素的敏感性增強，糖化血紅蛋白含量顯著下降，C肽水平顯著升高[48]，從而緩解了JNK和/或IKKβ/NF-κB途徑促進的Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗的發生。2015年12月美國FDA也批準了Hackensack University Medical Center提出的使用SCE進行Ⅰ型糖尿病的Ⅰ期臨床研究的申請。

2.4 結合組織工程材料后移植

利用組織相容性材料做成的半透膜對移植的胰島細胞進行包埋，以保證小分子物質（葡萄糖、胰島素、O2、細胞代謝物）的交換和對免疫系統（免疫細胞、免疫球蛋白、補體等大分子）的隔離，這種技術的發展歷史可追溯到50多年前[50]。隨后的50年中，macrocapsulation（包埋大量移植細胞）和microcapsulation（包埋1～3個細胞）的包囊技術[51]在胰島細胞包埋研究中均有長足發展。不論是血管外還是血管內置型macrocapsules，其特點都是胰島樣細胞可以類似在天然胰島組織中一樣聚集成團，細胞之間和細胞與胞外基質之間的通訊保持完好，需要解決的問題是包埋的細胞團和血管的近距離接觸，解決O2供給不及時、葡萄糖和胰島素的響應滯后等現象。與之相反，mi?crocapsules的特點是移植容易，但不易從身體中移除，微囊的孔徑分布不均，即使是1％的抗體、補體或細胞因子的滲透都會啟動免疫抑制反應，從而易對移植細胞造成攻擊[52]。目前研究最充分的包埋聚合材料是從天然海藻中提取的海藻酸鹽水凝膠材料，以其為主要成分，經交聯、修飾、組合獲得多種microcapsules，在孔徑分布、囊壁硬度、生物相容性和滲透性上均有所改善。Calafio?re領導的小組最早采用海藻酸鹽制作的microcap?sules包埋人異體胰島細胞，對無服用免疫抑制劑的Ⅰ型糖尿病患者進行臨床研究[53-54]，經過3年的隨訪，發現起初病人均能降低血糖和減少胰島素使用且沒有發現對移植物的排斥反應，但長期隨訪結果不理想，病人都恢復了原有的胰島素使用劑量。Living Cell Technologies從2009至今針對Ⅰ型糖尿病完成了3項臨床研究，移植物為以海藻酸鹽為內層、IMMUPEL為外層的豬胰島包埋微囊（DIABECELL），最終結果尚未報道。Cerco Medical公司用海藻酸鹽做成了狀似紙片的mac?rocapsules（名為 Islet Sheet），每張 Islet Sheet大小為4cm×6cm×0.3mm，可置放10萬個胰島細胞，預計皮下移植6張Islet Sheet可使得一個病人擺脫胰島素的使用。此項研究正在進行Ⅰ型糖尿病模型狗的試驗[55]。近幾年，對干細胞來源的胰島樣細胞的包埋研究逐漸增多，Vegas等[56]應用三唑硫嗎啉氧化物（TMTD）修飾的海藻酸鹽做成500μm、1.5mm 和 1.5mm TMTD 細胞包埋微囊，結果表明1.5mm TMTD海藻球包裝的干細胞來源的β細胞效果最明顯，可維持正常血糖超過70d，C肽水平也最高，同時發現TMTD海藻球能抑制先天性免疫細胞群的活化、減輕免疫應答、維持干細胞分化獲得的β細胞一直保持其分化狀態。在多個采用胚胎干細胞或誘導性干細胞途徑獲得胰島樣細胞的研究中，ViaCyte研究項目進展最快，其移植細胞PEC-01是由胚胎干細胞規模化誘導擴增獲得的未成熟內分泌細胞組成[57]，PEC-01在macrocapsules（Encaptra微囊給藥系統）的包埋下形成既可整體又可完整取出的移植物（VC-1），Encaptra給藥系統包囊材質為雙層聚四氟乙烯（PTFE）結構，內層為400nm孔徑，外層為5μm孔徑。動物研究表明，這種雙層結構既可保護包埋細胞，又可促進新生血管在包埋材料內形成、促進VEGF擴散和營養供應[58-59]。2014年美國FDA批準進行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[60]，2016年10月再次批準VC-1進行多中心3年隨訪研究。

3 干細胞技術治療糖尿病的挑戰

干細胞技術雖然在糖尿病治療中展現出了前所未有的希望，但真正實現臨床應用仍存在很多問題，需要更多的研究去解決。

文獻報道的經干細胞分化為胰島樣細胞后進行糖尿病研究的方法雖然很多，但分化步驟均相當復雜，成體干細胞分化胰島樣細胞效率明顯不如iPS或胚胎干細胞來源，獲得的IPCs分泌胰島素能力也明顯低于生理狀態下的β細胞。有研究者計算，根據目前誘導后的細胞胰島素分泌能力，有可能未來需要至少移植109個IPCs，量大得足以組成一個正常人胰島組織中全部細胞量[61]，而且目前大多數研究還是實驗室平皿規模的試驗，大規模生物反應器級別的擴增、誘導過程、系統化質量標準仍需要建立。另外一個瓶頸問題是誘導后的胰島素樣細胞在體內是否能夠長期穩定存活？是不是會隨著時間的延長出現去分化現象？因為沒有和宿主的免疫系統隔離，其在體內受糖尿病病人失衡的免疫微環境攻擊的可能性極大，其細胞活性、胰島素分泌能力和同步響應血糖的能力均會受到挑戰。解決此問題的關鍵，有可能需要和胰島β細胞移植或胰島內分泌細胞PEC-01移植一樣，利用組織工程材料進行包埋，那么包埋技術的選擇將是又一個瓶頸問題。不論是海藻酸鈉生物材料還是其他正在研究的有機、無機材料或者納米材料，都需要使包埋后的移植細胞能象正常的胰島組織一樣，在150～200μm附近有動脈毛細血管存在，從而可以及時實現血O2擴散、養分擴散和代謝物移除。良好的生物相容材料在隔離機體免疫系統攻擊的同時，要把握細胞包埋材料促血管形成作用、移植方式、移植物尺寸/厚度、移植物移除方便程度等因素之間的平衡，降低移植后細胞因接收O2和養分不及時而死亡的幾率[62]。第三個問題是如何解決干細胞誘導后的胰島素樣細胞的協同作用，正常機體和胰島移植時是利用了組織或多細胞協同方式實現機體的胰島素分泌調控方式，而IPCs或單獨的β細胞移植僅僅提供一種胰島細胞，因此其和胰島內其他支持性細胞沒有起到協調作用，未來要解決多細胞和IPCs的協調作用，從而模擬自然胰島狀態。

從干細胞直接移植角度分析，采用此方法進入臨床研究的遠比分化后進行移植的報道多，然而問題是很多研究因為沒有清晰的對照組，而且大多研究病例數有限，從而其結果的公信度受到質疑。例如Wang等[37]用Meta分析的15個研究項目的病例數大多低于50，隨訪時間均較短，且其中有12項來自一個國家，因此整體來講，臨床試驗獲得的結論有一定的局限。這15項臨床研究基本都是根據病人意愿而非隨機入組，因而對于自體干細胞治療Ⅱ型糖尿病的結論還需要更大隊列研究方可得出系統的結論。另外，直接干細胞移植多項研究均是針對早期糖尿病患者有治療效果的關鍵，新發病或處于糖尿病早期、糖尿病酮癥酸中毒輕的患者總體治療效果顯著[41]，因此對于晚期患者，如何直接采用干細胞進行治愈性糖尿病治療仍是未解決的難題。另外，近年報道了幾個利用干細胞移植治療糖尿病的失敗的臨床研究，包括佛羅里達大學和Juvenile Diabe?tes Research Foundation（JDRF）資助的臍帶血干細胞在青少年Ⅰ型糖尿病臨床試驗的失敗[63]、Osiris Therapeutics 骨髓來源的 MSCs（Prochymal）在Ⅱ期臨床試驗1年隨訪結果顯示其糖尿病治療組C肽水平和對照組無差別。這也不禁讓我們思考，異體干細胞直接移植是否是治愈糖尿病的研究方向？選用何種類型干細胞、進行何種預處理、糖尿病適應癥如何選擇才是合理的臨床試驗策略？異體干細胞，尤其是目前采用較多的胚胎或iPS來源的干細胞會否在體內造成致瘤風險？

4 結語

糖尿病發生在胰臟，但卻是一個代謝性、全身性、遺傳性疾病，目前仍然無法根治。采用干細胞技術對糖尿病的研究仍處于“嬰兒期”，仍有諸多機理性問題沒有揭示，很多技術難題尚未攻克，臨床轉化過程的質量標準無法統一，統一的臨床方案還須實踐。但近年來干細胞在細胞分化、組織包埋、免疫教育、組織再生等領域突破中起到的作用，給糖尿病從治療走向治愈道路開啟了一條蹊徑。美國Juvenile Diabetes Cure Alli?ance于2013年將干細胞教育技術SCE列為6個可能治愈糖尿病的項目之一，2015年又從380個研究項目中篩選出11項可能治愈癌癥的項目，其中包括干細胞教育SCE項目和Viacyte的胚胎干細胞來源的胰島內分泌細胞包埋移植項目[64]。糖尿病患者有望利用干細胞技術，改變傳統糖尿病藥物和胰島素無法實現的如對血糖變化的實時響應、控制糖化血紅蛋白含量、提高胰島細胞再生修復、降低多重糖尿病并發癥的發生發展，從而走向再生修復之路。隨著材料技術、細胞技術和基因技術的發展，干細胞治療糖尿病曙光在望，人類將有望突破現有瓶頸，徹底治愈糖尿病。

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Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus:Progress,Chal?lenges and Perspectives

ZHANG Yi1,2*,MENG Qing-Xue1,2,FU Yin-Sheng3
1.National and Local Joint Stem Cell Research&Engineering Center for Aging Diseases;2.Heilongjiang Re?search Center for Stem Cell Engineering;3.Heilongjiang Tian Qing Stem Cell Co.,Ltd.;Harbin 150028;China
*Corresponding author,E-mail:neo_yi_zhang@163.com

Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases with serious long-term complications such as chronic kidney failure,blindness,foot ulcers,hypertension or cardiovascular diseases.Up to now,there has been no any regular treatment known to cure diabetes.Stem cells have the ability to be differentiated into insulin-pro?ducing pancreatic β cells in vitro and reserve the impaired immune system in vivo,which provide a therapeutic po?tential to cure these diseases.We summarized current progress,challenges and perspectives of stem cell research and therapy in diabetes focusing on insulin producing cell differentiation,immune modulation and cell encapsula?tion.

diabetes mellitus;stem cells;insulin producing cells;cell encapsulation

R587.1

A

1009-0002（2017）04-0568-09

2016-12-19

黑龍江省應用技術研究與開發計劃（GA14C105）

張怡（1966-），女，博士，教授級高級工程師；孟慶雪（1987-），女，碩士；二者為共同第一作者

張怡，（E-mail）neo_yi_zhang@163.com

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.04.033