丁型肝炎病毒研究進展

李穎，張五星，周偉，王學軍

1.中國人民解放軍第309醫(yī)院 腎臟內科，北京 100091；2.軍事醫(yī)學科學院 放射與輻射醫(yī)學研究所，北京 100850

丁型肝炎病毒研究進展

李穎1，張五星1，周偉1，王學軍2

1.中國人民解放軍第309醫(yī)院 腎臟內科，北京 100091；2.軍事醫(yī)學科學院 放射與輻射醫(yī)學研究所，北京 100850

丁型肝炎病毒（HDV）是乙型肝炎病毒（HBV）的衛(wèi)星病毒，呈世界性流行，其感染和復制與HBV感染存在密不可分的聯(lián)系。我國是HBV感染的高發(fā)國家之一，HBV相關研究較多，但對其衛(wèi)星病毒HDV的研究較少。我們較全面地梳理了HDV的分子生物學特征、流行病學特點、實驗研究模型、檢測、預防及治療幾個方面的最新進展，期望對未來HDV的研究起到一定的推動作用。

丁型肝炎病毒；慢性丁型肝炎；乙型肝炎病毒；研究進展

病毒性肝炎是指由嗜肝病毒感染引起的肝炎。目前人類肝炎病毒主要包括甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）等。全球約3.5億人為HBV感染者，其中約1500萬人為HDV共感染[1]。

我國是乙型病毒性肝炎高發(fā)的國家之一，總人口的7.18％是乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶者，現(xiàn)已證明丁型病毒性肝炎存在及復制依賴于HBV，而且與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV共同感染會導致肝硬化的速度加快，及引發(fā)暴發(fā)性肝炎和肝細胞癌的發(fā)生[2-3]。所以我們在關注HBV的同時也應全面了解HDV。

1 HDV的分子生物學特征

HDV是Rizzetto等于1977年首次發(fā)現(xiàn)的，但被誤認為是HBV的一種新型抗原抗體系統(tǒng)。后經(jīng)過一系列試驗，直至1984年才被正式命名為丁型肝炎病毒[4]。關于HDV的起源至今沒有準確的說法，目前被提出的理論有2個：HDV可能源于植物類病毒；HDV是由宿主細胞的前信使RNA（pre-mRNA）剪切拼接而成的[5]。HDV是一種獨特的人類病毒，形狀為球形，直徑為35～37nm，由HBsAg外殼和HDV核心顆粒組成[6]，核心顆粒包含1672～1697個堿基的環(huán)狀RNA基因組，每個RNA分子上有70～200個拷貝數(shù)的HDV抗原基因，因此HDV是目前已知的人類最小的感染源。HDV通過HBsAg外殼感染肝細胞，通過滾動環(huán)狀機制在肝細胞的細胞核內借助RNA聚合酶轉錄復制，在細胞質內組裝上HBsAg外殼，然后從細胞中釋放出來[7-9]。所以說HDV是一種缺陷病毒，其感染、包裝和釋放都必須依賴于HBV。

2 HDV的流行病學特點

HDV是一種全世界范圍內的人類病原體，其傳染源是急性或慢性丁型肝炎患者和HDV攜帶者。由于HDV的復制傳播依賴于HBV，HBsAg攜帶者是HDV的保毒宿主和主要傳染源，所以HDV在某地區(qū)的分布與當?shù)匾倚透窝谆颊吆虷BsAg攜帶者分布情況有關。HDV是不經(jīng)過腸道途徑傳播的。其傳播途徑包括：①血液傳播：輸血或血制品以及使用污染的注射器或針刺等，此外皮膚的開放性傷口的污染和吸血昆蟲叮咬也會傳播；②母嬰垂直傳播；③性接觸傳播：同性戀、異性戀、家庭配偶之間等[10]。

目前根據(jù)基因序列的不同將HDV分為8個基因型。Ⅰ型在全世界范圍分布，具有病程多樣化的特點，我國HDVⅠA亞型以河南株為代表，ⅠB亞型以四川、廣西株為代表。其他所有基因型主要發(fā)生在特定的地理區(qū)域：Ⅱ型主要在日本、臺灣和俄羅斯等亞洲地區(qū)盛行，病程相對較輕；Ⅲ型分布在亞馬遜地區(qū)，通常引起暴發(fā)性肝炎[11]；Ⅳ型分布在日本和我國臺灣等地；Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ型分布在非洲。多重基因型感染可在高危病人中反復發(fā)生，但通常以某個基因型為主要感染病毒株。另外，在臺灣患者中還發(fā)現(xiàn)了Ⅰ和Ⅳ型丁型肝炎病毒RNA嵌合型病毒株感染[12-13]。

3 HDV的感染模式

HDV有3種感染模式，即HDV與HBV的重疊感染（super-infection）、HBV/HDV共感染（co-infec?tion）及HBV非依賴的HDV感染。重疊感染是指在慢性HBV感染的基礎上合并有HDV感染，這種方式會使大部分患者（80％）發(fā)展為慢性HDV感染。一旦感染HDV，通常會加劇現(xiàn)有的肝病，所以若乙肝患者病情反復或癥狀加重時，要考慮是否有HDV與HBV重疊感染的可能，并建議患者進行HDV感染標記物的檢測。共感染是指HBV和HDV同時感染。共感染與其他感染方式相比更嚴重，多表現(xiàn)為急性HDV感染，患者的血清中丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）含量皆增高。關于HBV非依賴HDV感染的最初報道發(fā)生在肝移植術后，是患者在未感染HBV時已感染了HDV，此時HDV可存在于肝細胞內，可經(jīng)免疫組織化學方法檢測到。但只有在感染HBV后，HDV才可形成完整病毒顆粒并入血形成HDV病毒血癥[14-18]。

4 HDV的實驗研究模型

自HDV發(fā)現(xiàn)以來，為更好地進行病毒感染和復制等方面的研究，建立了多種HDV體內外感染復制模型。

4.1 體外模型

與HBV不同的是，HDV復制并不局限在肝細胞中，其也可以在多種哺乳動物細胞內高水平復制。肝癌細胞系的體外模型（例如Huh7）已被廣泛應用于病毒復制的研究。由于HDV組裝依賴于存在的HBV包膜蛋白病毒顆粒，所以HDV只能在伴隨HBV轉錄的細胞內獲得，或者是通過編碼HBV包膜蛋白的共轉染質粒獲得[10]。原代人類肝細胞系、黑猩猩和樹鼩原代肝細胞都易于感染HDV和HBV，但這些細胞不易獲得，實驗可重復性差。最近我國科學家發(fā)現(xiàn)的鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）是HDV和HBV的重要受體，將NTCP導入普通人類肝癌細胞系（如HepG2和Huh7）可實現(xiàn)HDV的感染復制，改善了實驗的可重復性[19-21]。但迄今尚無HDV的穩(wěn)定復制包裝細胞系用于HDV的大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)和抗病毒藥物評價。

4.2 體內模型

雖然HDV自然感染似乎只出現(xiàn)在人類中，但是有些易感哺乳動物已被用于研究。黑猩猩、土撥鼠、樹鼩、猴子等都曾被用于研究HDV，但都不理想。鴨子的肝細胞對于研究禽肝病毒屬是很好的模型，但是不能維持HDV的復制[22-23]。

已建立了許多HDV感染和復制小鼠模型。直接注射HDV的野生型小鼠模型，結果表明這種小鼠不能被有效感染HDV[24]；后來改用HBV轉基因小鼠模型，基于水動力質粒轉染方法導致HDV在小鼠肝細胞內復制[25]；此外還有表達hNTCP的轉基因小鼠模型，這種模型可以實現(xiàn)急性丁型肝炎感染，但是無法用于與HBV共感染或重疊感染的研究[26]。另外人鼠嵌合肝小鼠模型用于HBV和HDV感染比較完美，但模型構建比較昂貴，且對飼養(yǎng)條件要求高[10]。

建立簡單有效的細胞模型和動物模型，是研究HDV生物學特點、細胞間相互作用及篩選抗HDV藥物的主要工具。長期以來，由于簡單特異的HDV體外感染模型非常匱乏，對HDV的復制周期、機理及有效的抗HDV藥物的研究進展緩慢，迄今仍缺乏慢性丁型肝炎的有效治療手段。

5 HDV的檢測

5.1 HDV抗體（HDV-Ab）

HDV可誘發(fā)感染宿主的固有免疫應答和適應性免疫應答，刺激機體產(chǎn)生免疫球蛋白IgM和IgG。因此，血清中的HDV-Ab為HDV的特異性標記物之一，可通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和放射免疫檢定法（RIA）進行檢測。

但是，這種檢測存在著兩方面的局限性：一方面，在感染后的第一天有可能檢測不到HDVAb的存在，以至于HBsAg陽性的急性肝炎患者需要重新檢測一次HDV-Ab。急性HDV感染時，HDV-Ab存在時間很短很難檢出[10]，所以HDV-Ag陰性不能否定丁型肝炎的發(fā)生；而慢性HDV感染時，血液中的HDV-Ab和HDV-Ag形成免疫復合物，所以應分離之后再檢測。另一方面，IgG與肝細胞受損和炎癥活動密切相關，IgG會在HDV感染后持續(xù)存在，但是理想情況下，聯(lián)合血清HDV RNA的檢測結果才能確定HDV-Ab的陽性結果。IgM被認為是HDV感染中具有代表性的標志物之一，而且其清除效率與疾病的療效緊密相關。IgM在HDV感染后3～9周能檢測出，恢復期時可消失[27]。持續(xù)陽性提示慢性活動性肝炎，預后不佳[28]。

5.2 HDV抗原（HDV-Ag）

血清HDV-Ag檢測的實用性是有限的。可通過ELISA和RIA進行檢測。肝臟活檢時，HDV-Ag可通過免疫熒光和免疫組織化學法等方法檢測到[27]。在HDV急性感染抗體升高之前，有免疫力的患者血清中的HDV-Ag僅暫時出現(xiàn)。在HDV慢性感染時，免疫力低下的患者血清HDV-Ag也只是偶爾被檢測到。但是在急性感染時，HDVAg與HDV RNA平行被檢測，是判斷HDV在體內感染的標志。

5.3 HDV RNA

核酸定量檢測在HDV感染的診斷和治療中都起著非常重要的作用。RT-qPCR檢測具有快速、方便、特異等優(yōu)點。但是，與HBV和HCV不同，由于HDV RNA中GC含量和互補性高，給HDV擴增帶來了巨大的技術挑戰(zhàn)，而且HDV的高度遺傳變異性也使得需要精心設計其引物和探針[10]。所以，建立一個完善的PCR標準對于可靠地定量HDV RNA是非常必要的。2013年世界衛(wèi)生組織（WHO）建立了一個以核酸擴增技術為基礎檢測HDV RNA的國際標準[29]。但必須注意的是，可能由于不同的患者病情不同，病毒基因型不同和定量的錯誤，病毒含量和疾病嚴重程度之間的相關性并不十分清楚。2014年Romeo等把HDV 59URT區(qū)域克隆到質粒，取得569bp的HDV片段，用于PT-qPCR方法檢測患有丁型肝炎的肝硬化和肝癌患者的血清HDV RNA含量[30]；Botelho-Souza等將HDV cDNA克隆到一個線性質粒中作為標準來校正RT-qPCR的方法對HDV進行檢測[31]；2016年Le Gal等將全球17個不同國家28個實驗室對HDV的檢測結果進行對比，表明不同實驗室對HDV的定量結果差異較大，并發(fā)現(xiàn)定量方法中起重要作用的是引物和探針的設計[32]。

6 HDV的預防

在1980年代末，全球1500萬人中至少有5％的HBsAg攜帶者也感染了HDV。從1990年代開始，隨著HBV疫苗的接種，防治艾滋病的公共健康措施和社會衛(wèi)生條件的提高，實現(xiàn)了HBV感染的有效控制和HDV感染率的連續(xù)大幅度衰減。HBV-HDV共同感染的減少引出丁型肝炎有望根除的理念并且意識到這種疾病正在減少。在臺灣，HDV的重復感染率從1983年的23.7％減少到1996年的4.2％，至2002年，在吸毒者中抗HDV的檢出率是39.0％（1986～1997年以每年4.7％的速度遞減）[6]。所以，提高HBV疫苗的接種率，是預防丁型肝炎最有效的措施。此外，加強血液和血液制品的管理、防止醫(yī)源性感染，以及提高衛(wèi)生宣傳教育的力度，增加民眾的自我保護意識等措施也是非常必要的[33]。

7 HDV的治療

目前還沒有直接抗HDV的明確有效的臨床治療藥物，這主要是由于HDV不編碼有活性的酶，與其他病毒相比該病毒的復制完全依賴于宿主細胞。

對于急性丁型肝炎，目前沒有特殊的有效治療方案。病人管理依賴于監(jiān)測和一般支持治療。若患者的病情向暴發(fā)性肝炎發(fā)展，則需要考慮肝臟移植。

對于慢性丁型肝炎，目前干擾素α（IFNα）仍是惟一推薦的藥物。在一部分患者中傳統(tǒng)的干擾素和聚乙二醇干擾素（Peg-IFNα）均已被證明可以抑制HDV病毒血癥。傳統(tǒng)的IFNα的持續(xù)病毒學應答率（SVR）為14％～50％，Peg-IFNα的SVR為17％～44％。然而，由于治療方案、用藥劑量、用藥時間等皆有高度的可變性，而且患者的數(shù)量也非常有限，對比研究是很困難的。另外還有幾個關于IFN尚待解決的問題：第一，IFNα在HDV感染上的控制機制尚不明確，體外研究也沒能證明IFNα在HDV復制方面的有效作用；第二，已經(jīng)證明IL-28b基因多態(tài)性在丁型肝炎治療中沒有作用；第三，治療的最佳時間不能確定。目前建議丁型肝炎患者最少治療1年。雖然關于干擾素耐受的報道并不多見，但是長期的干擾素治療仍存在爭議[34-36]。

除去上述基礎治療，利用RNA分子干擾和多肽阻止病毒進入細胞的方法也正在探索當中，另外法尼基轉移酶抑制劑也是潛在的有效藥物，值得進一步研究[37]。

抗HBV的直接抗病毒藥物（direct-acting anti?virals，DAA）（拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等）在慢性丁型肝炎治療中效果不佳[38-40]。對于療效不明顯的解釋為HDV進入肝細胞只需要HBsAg外殼[41]，抗病毒藥物雖然可以暫時抑制病情進展，但只要細胞核中HBV的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）表達蛋白質，不管HBV是否存在或HBV DNA滴度的多少，HDV都可以很好地復制傳播。因此，導致丁肝的治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。不過從理論上分析，核苷（酸）類似物雖然不影響HDV復制，但長期治療可降低肝細胞中cccDNA的含量，從而降低HBsAg的產(chǎn)生[13]，所以核苷（酸）類似物在臨床上的療效還須長期和大樣本研究來證實。

RNA干擾技術可以抑制病毒復制，這種技術作為抗病毒療法已經(jīng)應用于多種已知的病毒疾病。近年來關于小干擾RNA（siRNA）在抑制HDV復制的研究中有所報道但效果并不好，距離臨床應用還有一定距離，但可以作為未來探索的一個方向[42-43]，尤其是通過抑制HBsAg的表達來抑制HDV的包裝分泌方向值得進一步研究。

此外，一般支持治療、中醫(yī)中藥及免疫調節(jié)劑的合理應用也有助于丁型肝炎的治療[44-45]。

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Progress on Hepatitis D Virus Research

LI Ying1,ZHANG Wu-Xing1*,ZHOU Wei1,WANG Xue-Jun2*
1.The 309th Hospital of PLA,Beijing 100091;2.Beijing Institute of Radiation Medicine,Beijing 100850;China
*Co-corresponding authors,ZHANG Wu-Xing,E-mail:zhangwuxing@sina.com;WANG Xue-Jun,E-mail:xjwang@bmi.ac.cn

Hepatitis D virus（HDV）,the satellite of hepatitis B virus（HBV）,is a worldwide human pathogen.The infection and replication of HDV are inseparable with HBV.China is one of the countries with high inci?dence of HBV infection,and many research projects focus on HBV but few on its satellite virus HDV.In this re?view,the latest developments in HDV molecular biology,epidemiological characteristics,experimental models,detec?tion,prevention and treatment were introduced and summarized comprehensively.We hope this paper can play a certain role in the future study of HDV.

hepatitis D virus;chronic D hepatitis;hepatitis B virus;research progress

R373.21

A

1009-0002（2017）04-0558-06

2017-01-04

國家高技術研究發(fā)展計劃青年科學家項目（2015AA020946）

李穎（1989- ），女，碩士研究生，（E-mail）1027351956@qq.com

張五星，（E-mail）zhangwuxing@sina.com；王學軍，（E-mail）xjwang@bmi.ac.cn

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.04.031