寨卡病毒的基本特征及其防控*

侯昕蕾　張曉涵　王瀅浩　初　明　王月丹

（北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院　北京　100191）

1947年，科學(xué)家在烏干達用于黃熱病監(jiān)測的恒河猴體內(nèi)分離出一種新的病毒，并用烏干達首都坎帕拉附近一片森林的名字將其命名為寨卡病毒（Zika virus，ZIKV），在烏干達語中意為“雜草”。寨卡病毒是一種蟲媒病毒［1］。1952年，科學(xué)家證實寨卡病毒可以感染人類［2］。雖然寨卡病毒很早便被發(fā)現(xiàn)，但在當(dāng)時乃至之后的很長一段時間里，很少有人類感染此病毒，并且該病毒主要存在于亞非地區(qū)，并未引起太多重視。直至2007年，寨卡病毒在南太平洋密克羅尼西亞（Micronisia）的雅浦（Yap）島爆發(fā)，這也是寨卡病毒首次被發(fā)現(xiàn)在亞非大陸以外的地區(qū)傳播。2013年10月，法屬波利尼西亞（Polynesia）同樣發(fā)生了寨卡病毒爆發(fā)，首例患者于2014年1月確診，許多患者都出現(xiàn)了登革熱樣癥狀，部分患者還會并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)性或自身免疫性疾病［3］。這次爆發(fā)不僅意味著寨卡病毒進入了歐洲大陸，而且相較于以前，患者表現(xiàn)出更為嚴重的臨床反應(yīng)，寨卡病毒疫情爆發(fā)的地區(qū)廣度與傳播程度也呈增加趨勢。2016年1月，巴西爆發(fā)了規(guī)模更大、更為嚴重的寨卡病毒疫情，也因為此次疫情的爆發(fā)，世界衛(wèi)生組織（WHO）于同年2月將寨卡病毒列為國際緊急衛(wèi)生事故。在東南亞地區(qū)，截止至2016年9月5日，疫情最為嚴重的新加坡感染病例新增至242例，其中包括24名中國患者。馬來西亞也于同日確診了首例寨卡病毒感染患者。寨卡病毒的傳播日趨全球化，加強對寨卡病毒的研究及防治刻不容緩。

1　病原學(xué)特點

寨卡病毒是屬于黃病毒科（Flaviviridae）黃病毒屬（Flavivirus）的蟲媒病毒，與登革病毒、黃熱病毒等特征相似。病毒顆粒有包膜，呈直徑約為50 nm的球形結(jié)構(gòu)，包膜包覆E蛋白和M蛋白，再向內(nèi)為C蛋白，中心部位為RNA編碼區(qū)域。據(jù)相關(guān)研究顯示，寨卡病毒是由10 794個堿基組成的單鏈正義RNA病毒。該病毒基因組由1個單一閱讀框及5′和3′端的非編碼區(qū)構(gòu)成，僅編碼1個多肽蛋白。該多肽可分割為3種結(jié)構(gòu)蛋白——衣殼蛋白（C）、膜蛋白（PreM/M）、包膜蛋白（E）和 7種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，2K，NS4B，NS5），其中衣殼蛋白呈 20 面體對稱排列［4］。我國科學(xué)家率先解析了寨卡病毒包膜蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)相較于黃病毒屬的其他成員，寨卡病毒的包膜蛋白存在獨特的正電荷區(qū)域，這一特點可能使寨卡病毒對宿主的吸附性與其他病毒存在不同［5］。

基因組測序分析表明，寨卡病毒的基因組主要包括亞洲型和非洲型兩大分型。非洲型又可細分為東非和西非2個亞型。然而直至今日，對于亞洲型與非洲型毒株之間的關(guān)系仍所知甚少，對于首次在雅浦島爆發(fā)的寨卡病毒疫情的毒株來源也不確定［6］。

寨卡病毒與其他黃病毒的繁殖周期相似，但對于其理化特性等方面還缺少特異性研究。黃病毒屬的病毒一般不耐酸、不耐熱，但在低溫干燥條件下可長期存活。常規(guī)消毒劑、去污劑和紫外線照射均能夠滅活病毒，因此推測寨卡病毒應(yīng)有相似性質(zhì)［7］。

2　傳播方式

寨卡病毒是一種以蚊子為傳播媒介的蟲媒傳播病毒，病毒在蚊媒體內(nèi)的潛伏期約為10 d。目前已知多種可攜帶該病毒顆粒的伊蚊，包括埃及伊蚊（Ae.aegypti）、非洲伊蚊（Ae.africanus）、白紋伊蚊（Ae.albopicyus）、黃頭伊蚊（Ae.luteocephalus）等。

Ae.Hensilii是2007年在雅浦島爆發(fā)的寨卡疫情的主要病毒傳播媒介，但研究顯示，當(dāng)時科學(xué)家并未從這種蚊子體內(nèi)檢測到病毒顆粒［8］。埃及伊蚊是巴西寨卡疫情爆發(fā)的傳播媒介，同時也是現(xiàn)在世界上該病毒的主要傳播媒介［9］，因此埃及伊蚊活躍地區(qū)爆發(fā)疫情的風(fēng)險更大。

針對巴西寨卡病毒疫情爆發(fā)的研判，科學(xué)家逐步證實了病毒存在蟲媒傳播、母嬰傳播、血液傳播及性傳播等多種傳播方式［10］。母嬰傳播的主要途徑可能是母乳喂養(yǎng)及分娩過程中母親與嬰兒的直接親密接觸［11］。2013年，法屬波利尼西亞爆發(fā)的寨卡疫情中，為防止輸血帶來的病毒傳播風(fēng)險，獻血者必須要進行特殊核酸檢測。從2013年11月—2014年 2月，有 3%（共檢測 1 505例）的獻血者PCR檢測結(jié)果呈現(xiàn)陽性。為防止寨卡病毒的進一步傳播，當(dāng)?shù)匮喊踩窒蜻@些獻血者發(fā)出了關(guān)于輸血的警告［12］。2008年，在塞內(nèi)加爾東南部的一名男子通過性行為將寨卡病毒傳播給了自己的妻子，這是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)寨卡病毒存在性傳播［13］。2014年，科學(xué)家從一名男性患者精液中分離培養(yǎng)出寨卡病毒，再次印證了寨卡病毒存在性傳播途徑的觀點［14］。

3　臨床癥狀與診斷

通常情況下，寨卡病毒感染者只會出現(xiàn)相對輕微的癥狀，并且約有73%的感染者不會出現(xiàn)明顯癥狀［15］。出現(xiàn)癥狀患者的主要臨床表現(xiàn)包括斑丘疹、低燒、結(jié)膜炎和關(guān)節(jié)痛等［16］。癥狀嚴重者，則會伴有高燒、腹瀉、腹痛、乏力、嘔吐、頭暈、寒顫、厭食、淋巴結(jié)腫大和低血壓等。因為寨卡病毒的臨床癥狀并無特異性，因此無法從患者表象判斷其是否感染病毒，很容易造成誤診。

除了一般臨床癥狀表現(xiàn)外，最近還發(fā)現(xiàn)感染寨卡病毒可能存在著其他并發(fā)癥，最典型的是胎兒小頭畸形和格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）。相較于以往，巴西在寨卡病毒疫情爆發(fā)期的新生兒小頭畸形病例大大增加。2015年3月-2016年1月，小頭畸形疑似病例相較于以往增加了20倍。雖然這些疑似病例仍在排查中，但突然增長的趨勢讓人們懷疑妊娠期感染寨卡病毒可能引起或增加新生兒小頭畸形的患病率。隨后的相關(guān)研究則表明，寨卡病毒是導(dǎo)致新生兒小頭畸形的重要因素。Tang H等［17］的研究表明，寨卡病毒可將人神經(jīng)干細胞（hNPCs）作為靶細胞進行感染，從而釋放引起hNPCs細胞周期失調(diào)和細胞死亡的顆粒。由于hNPCs的增殖、生長與人類大腦的發(fā)育直接密切相關(guān)，hNPCs發(fā)育受干擾會影響新生兒顱腦的發(fā)育，因此寨卡病毒會導(dǎo)致新生兒小頭畸形。

格林-巴利綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，是由于外周神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的人體四肢遲緩性無力［18］。成年人感染寨卡病毒會出現(xiàn)類似格林-巴利綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［19］。2013年10月-2014年4月，在法屬波利尼西亞爆發(fā)寨卡疫情的同時，格林-巴利綜合征的發(fā)生率也大幅上升。32 000例寨卡病毒檢驗陽性的患者中有42例被確診為格林-巴利綜合征。在格林-巴利綜合征患者中，有88%的患者體內(nèi)檢測出了寨卡病毒的IgM抗體［20］。有研究顯示,寨卡病毒感染與格林-巴利綜合征的發(fā)生之間有著密切關(guān)系。目前推測格林-巴利綜合征可能是由某些自身特異性抗體或未知的神經(jīng)毒性因子介導(dǎo)產(chǎn)生的。此外，寨卡病毒的毒性可能與疾病的發(fā)生有直接影響，但目前還沒有發(fā)現(xiàn)具體原因［21］。

4　實驗檢測與診斷

寨卡病毒的實驗室診斷方法主要是檢測血液樣本中的病毒RNA。其方法是通過從早期感染寨卡病毒的樣本中分離出病毒，然后進行PCR檢測［4］。但病毒在血液中的停留時間短暫，所以一般在出現(xiàn)感染癥狀后的3～5 d內(nèi)，也可通過對患者尿液進行實時熒光定量PCR測定病毒RNA，以防止血液中病毒遺傳物質(zhì)已消失而造成漏診［22］。同樣，對于病毒量較低的樣本，也可以使用實時熒光定量PCR。2014年，澳大利亞昆士蘭地區(qū)首次運用這一技術(shù)進行病例診斷，結(jié)果具有較高的可信度［23］。除了測定RNA外，還可以通過測量血清中的寨卡病毒抗體進行實驗室診斷。2014年的一個案例顯示，一名從泰國旅游返回日本的旅客在進行寨卡病毒實驗室測定時，其尿液測定顯示含有寨卡病毒RNA，但血清學(xué)實驗卻顯示其感染了登革熱病毒，這說明寨卡病毒會與登革熱病毒發(fā)生免疫相關(guān)交叉反應(yīng)，容易造成誤診［24］。從雅浦島和密克羅尼西亞采集的病例分析顯示，曾經(jīng)接觸過黃熱病毒恢復(fù)期患者較首次感染寨卡病毒的患者更易造成誤診［16］。通常情況下，對于急性期的血清樣本應(yīng)盡早進行檢測，并在第1次檢測的2～3周后及時進行2次檢測。因此，急性期患者一般需通過PCR檢測測定病毒RNA，再加以血清其他特異性抗體的檢測進行輔助診斷。美國疾病控制預(yù)防中心（Atlanta，GA，USA）根據(jù) 2007 年雅浦島爆發(fā)的疫情，將診斷方法從分子學(xué)和血清學(xué)進行了分類［8］。但因為血清學(xué)診斷存在與黃病毒等的交叉反應(yīng)影響，所以在檢測時要注意觀察中和實驗的結(jié)果［25］。除了血液與尿液檢測外，寨卡病毒還可以在急性發(fā)病期患者的唾液中檢測到，但此方法一般只在血液樣本難以獲得時才會啟用［26］。寨卡病毒可以通過C6/36 細胞培養(yǎng)獲得［14］。

因為寨卡病毒與新生兒小頭畸形密切相關(guān)，因此對于感染寨卡病毒的孕婦進行定期檢查是十分必要的。感染孕婦必須每月進行一次胎兒超聲掃描檢查（USS），從而可以快速篩查胎兒是否存在顱腦畸形。另外，MRI可以檢測出USS無法檢測到的病變。除此之外，孕婦還應(yīng)在15周時進行羊水穿刺檢查，以判斷胎兒是否有寨卡病毒感染或其他新生兒疾病［27］。

5　治療與預(yù)防

目前，針對寨卡病毒的特效疫苗和抗病毒藥物尚未研發(fā)成功。對于癥狀較輕的患者，疾控中心建議應(yīng)多休息、多補水，服用可緩解脫水、發(fā)燒及疼痛的藥物，但要避免服用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥。目前，相關(guān)機構(gòu)已經(jīng)展開了對疫苗的研究，但有效疫苗最快也要在未來3～10年才能面市。

對于蟲媒傳播的寨卡病毒，其主要預(yù)防措施為滅蟲和阻止蚊蟲叮咬人類。蚊子有著很強的疾病傳播能力，尤其是在疫情嚴重地區(qū)。因此，為了防止蚊子傳播病毒，人們應(yīng)使用殺蟲劑，身穿長袖服裝，用特殊藥物處理填補門窗縫隙，最大程度地防止被叮咬［28］。對于其他地區(qū)，人們（尤其孕婦）應(yīng)避免前往疫情嚴重地區(qū)；若因不可抗力必須前往，則要做好上述保護措施，回國后也應(yīng)積極接受相關(guān)檢查，防止將病原帶入引發(fā)大規(guī)模傳播。除此之外，由于積水是伊蚊繁殖的重要媒介，應(yīng)對水庫和河流等進行控制，防止因蚊子繁殖而導(dǎo)致病毒數(shù)量增多［29］。

對于出國旅游孕婦（或女性）的建議：從寨卡疫情嚴重地區(qū)返回的孕婦，必須訪問產(chǎn)科醫(yī)生或普通醫(yī)生進行篩查；女性應(yīng)避免在疫情地區(qū)懷孕；女性與從疫情地區(qū)返回28 d內(nèi)的男性發(fā)生性行為時，應(yīng)使用避孕套［30］。

寨卡病毒可以通過血液傳播，在輸血時應(yīng)格外注意。一項研究顯示，紫外線光照與補骨脂素（amotosalen）的結(jié)合使用，可以使新鮮冰凍血漿中的寨卡病毒滅活，這種滅活可以防止輸血時造成的病毒傳染［31］。

6　總結(jié)

作為一種蟲媒病毒，寨卡病毒有著很強的傳播能力，現(xiàn)在世界多地均已出現(xiàn)感染人群，對于病毒的防治工作也在緊張進行。目前尚沒有針對寨卡病毒的疫苗與藥物，對于病毒在醫(yī)學(xué)上的預(yù)防與治療也不完善。因為寨卡病毒與其他黃病毒屬的病毒在臨床癥狀上相似，在實驗室檢測時也容易出現(xiàn)誤診或漏診，因此對于寨卡疫情的評估可能會存在低估的現(xiàn)象。各國應(yīng)加強全面滅蚊強度，以緩解蚊子對于病毒的傳播。

對于我國來說，目前已出現(xiàn)多例寨卡病毒輸入性病例。我國疾控中心采用國內(nèi)寨卡病毒風(fēng)險評估的計算方法推測，2016年3—12月我國寨卡病毒輸入病例數(shù)約為8～86例（東南亞地區(qū)未出現(xiàn)大規(guī)模爆發(fā)的情況下）［32］。目前東南亞地區(qū)并未大規(guī)模爆發(fā)疫情，并且我國感染情況符合此評估病例數(shù)量，說明該計算方法具有可信度，在短時間內(nèi)可用此方法進行評估。但因我國經(jīng)常與新加坡、馬來西亞等東南亞地區(qū)進行外貿(mào)交易，人口流動頻繁，容易被蚊蟲叮咬從而感染病毒。所以應(yīng)全面了解寨卡病毒，做好預(yù)防措施及相關(guān)病毒的基礎(chǔ)知識普及工作，對于從疫情地區(qū)返回的人員進行健康檢查，勸阻孕婦及適孕婦女前往疫情嚴重地區(qū)，從而防止疫情在我國的嚴重化和爆發(fā)。

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