2—氯吡啶的合成及應用

付濤

2-氯吡啶為無色或淺黃色透明液體，難溶于水，可溶于乙醚、乙醇、氯仿等有機溶劑，主要用于農藥、醫藥和日化用品添加劑等的合成，在吡啶類有機合成工業中有著重要的應用，是一種重要的有機合成中間體。

一、2-氯吡啶的合成方法

（一）多步取代法

多步取代法是先由氨鈉與甲苯回流下滴加吡啶制得2-氨基吡啶，2-氨基吡啶再進行重氮化和桑德邁爾反應，生成2-氯吡啶。該路線所用原料氨鈉屬一級易燃品，易爆炸，不可與水和空氣接觸。而且合成工藝步驟多，收率低，已基本淘汰無工業化生產價值。

另有資料介紹氯化氫、三氧化二氮與2-氨基吡啶反應也可制備2-氯吡啶，以2-氨基吡啶計，總收率超過85%。但最大的問題是該工藝路線所用三氧化二氮不易制取。

（二）吡啶N-氧化物法

吡啶N-氧化物法是將吡啶與過氧化氫反應，生成吡啶N-氧化物，之后再與氯氣反應生成2-氯代吡啶N-氧化物，還原后得到2-氯吡啶。該路線是傳統的合成方法，技術成熟簡單，但是路線冗長，有一定三廢污染，收率較低。

（三）2-羥基吡啶法

2-羥基吡啶法是將2-羥基吡啶用氯化亞礬、五氯化磷等氯化劑氯化，羥基與氯原子發生置換反應，最后得到2-氯吡啶[1]。該法工藝簡單，但是原料2-羥基吡啶來源困難，一般不采用。

（四）吡啶直接氯化法

吡啶直接氯化法是將吡啶與氯氣進行光氯化，控制氯化深度，可以得到2-氯吡啶和2，6-二氯吡啶，而且兩種產品可以自由調節比例，產品經分離后分別得到2-氯吡啶和2，6-二氯吡啶，反應中氯自由基可以用紫外線引發，也可由加熱引發，如世界上2-氯吡啶主要生產廠家住友精化就采用該技術，以紫外線為引發劑[2]。該路線是目前世界上廣泛采用的先進的合成工藝路線，原料易得，工藝過程簡單，但是工藝控制比較困難。例如此工藝中，2-氯吡啶的產率和純度深受反應溫度的影響，產率由低到中不等。Kamei Noboru在160℃行光氯化時，2-氯吡啶及2，6-二氯吡啶的產率分別為60.8%和28.7%；而徐炳祥在190℃氯化時，2-氯吡啶的產率卻只有31%。另外，紫外光強度、氯氣濃度、接觸時間、溶劑稀釋與攪拌情況及后處理等因素對產率也有很大影響。

二、2-氯吡啶的應用

2-氯吡啶具有雜環的特殊結構，因而表現出許多獨特的化學性質和較好的生理活性，成為合成新型醫藥和農藥的重要原料。近年來2-氯吡啶在醫藥、日化和農藥領域應用研究方興未艾，新的用途層出不窮，而且由其合成的藥品醫藥療效好，副作用低，合成的農藥具有高效、低毒、低殘留和高選擇性的特點，符合世界農藥發展趨勢，成為醫藥和農藥界的研究熱點，需求增加非常迅速。

（一）在醫藥工業中的應用

2-氯吡啶中的氯原子能被親核試劑取代，如苯基乙腈和 2-氯吡啶用強堿吡啶基化，然后再烷基化、水解、脫羧，可生產抗組胺劑——非尼拉敏（Pheniramine），用于治療各種過敏性疾病和普通感冒。醫藥工業以2-氯吡啶為原料還可以合成多種重要的藥物：抗組胺藥——馬來酸氯苯那敏；抗心律失常藥——雙異丙吡胺（disopyramide）；中樞神經興奮藥——醋哌甲酯（利他林，methyl phendate）；鎮咳止痰藥——吡哌乙胺（picoperine）；抗心律不齊藥——達舒平（dispyramide）等，都是以2-氯吡啶為原料生產的。

（二）在日化工業中的應用

2-氯吡啶是一種重要的精細化工產品的中間體，廣泛應用于日用化工領域。2-氯吡啶氧化后得 2-氯吡啶氮氧化物，它和硫氫化鈉反應后得巰氧吡啶，其鋅鹽即吡啶硫酮鋅（zincpyrithione，簡稱ZPT）是優良的殺真菌劑、抗鱗片化劑和抗溢脂劑，具有止癢、去頭皮屑、減少脫發和保護頭發色澤等功效。目前世界著名品牌的洗護發產品均將其配伍在香波及護發液中，具有廣泛的市場。

（三）在農藥工業中的應用

近年來，由于農藥開發以低毒、高效、低殘留和高選擇性為方向，含氮雜環的農藥成為新農藥開發的重點，新品種不斷涌現，使2-氯吡啶在農藥合成中的需求不斷擴大。

2-氯吡啶氮氧物經過硝化得 2-氯-4-硝基吡啶，還原后得 2-氯-4-氨基吡啶，它是合成N-（2-氯-4-吡啶基）脲類新型植物生長調節劑的關鍵單體，是制備氯吡脲（forchlorfenuron）的必備中間體。氯吡脲是一類全新的高活性、低毒、廣譜植物生長調節劑，具細胞分裂活性，其作用機理與嘌呤型細胞分裂素（激動素、玉米素）相同，但活性比它們高 10 ～100 倍。

由2-氯吡啶還可以合成多種高效農藥。2-氯吡啶深度氯化可得2，6-二氯吡啶，2，6-二氯吡啶在NaOH存在下水解生成6-氯-2-吡啶酚，然后氯化得到3，5，6-三氯-2-吡啶酚，可用于生產高效、廣譜、低殘留有機磷殺蟲劑、殺螨劑、毒死蜱（chlorpyrifos）和高效低毒除草劑綠草定（triclopyr）等。

2-氯吡啶也是合成吡硫霉凈（2-巰基吡啶 N-氧化物鈉）和其它防腐劑的中間體，其合成的吡啶硫酮（pyrithione）及其吡啶硫酮鹽是高效低毒的防菌防霉劑，廣泛用于化工、涂料、工業水處理等各個領域，同時其鈉鹽也是果樹、花生、麥類、蔬菜的有效殺菌劑，是優良的蠶用消毒劑。

近年來，2-氯吡啶的應用領域不斷擴大，需求增長很快，已引起廣泛關注。由于我國生產2-氯吡啶企業較少，產量較低，其數量和質量尚不能滿足國內醫藥、農藥、日化等行業的發展和出口的需要。如何進一步改進 2-氯吡啶的生產工藝——改善操作條件，降低能耗，提高產率和完善三廢處理等，有待于人們繼續探索和努力。

參考文獻：

[1]小竹元二雄監修.大有機化學.第十六卷.東京：朝倉書店，1957：20.

[2]Yamaguchi Shigenobu，etal.（住友精化公司）.DE4344793：1994.