羅格列酮對大鼠局灶性腦缺血葡萄糖再灌注性損傷的影響

謝曉燕 于 斌 孫 冰 閆 峰 吉訓(xùn)明

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，山東 濟(jì)寧 272067)

羅格列酮對大鼠局灶性腦缺血葡萄糖再灌注性損傷的影響

謝曉燕 于 斌1孫 冰 閆 峰2吉訓(xùn)明2

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，山東 濟(jì)寧 272067)

目的 探討血糖水平和胰島素反應(yīng)狀態(tài)在局灶性腦缺血大鼠再灌注性腦損傷中的作用。方法 將雄性SD大鼠隨機(jī)分為局灶性腦缺血/再灌注模型生理鹽水對照組、羅格列酮(RSG)高、中、低劑量預(yù)處理組(4、2、1 mg·kg-1·d-1)、假手術(shù)組，每組8只。線栓法制備大鼠大腦中動脈閉塞2 h再灌注22 h模型(MCAO)。測定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血壓、血清胰島素水平，計算胰島素敏感指數(shù)(IAI)。觀察RSG對大鼠腦梗死體積和神經(jīng)功能評分的影響。結(jié)果 IAI與梗死體積和神經(jīng)功能評分存在相關(guān)性。與生理鹽水對照組比較，RSG各劑量組腦梗死體積顯著縮小，神經(jīng)功能評分顯著改善(P<0.05或P<0.01)，胰島素敏感性顯著增高(P<0.05 或P<0.01)，腦缺血后高血糖顯著減輕(P<0.05)，并呈劑量依賴性。結(jié)論 高血糖和胰島素抵抗共同作用加重局灶性腦缺血葡萄糖再灌注性腦損傷，且胰島素抵抗更持久；RSG對腦缺血葡萄糖再灌注性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)，單純降低血糖是不夠的，改善胰島素抵抗更重要。

羅格列酮；PPARγ；葡萄糖再灌注損傷；胰島素抵抗；高血糖

高血糖是非糖尿病性急性腦缺血患者高并發(fā)癥和高死亡率的重要獨(dú)立危險因素，同時也可能是導(dǎo)致局部或廣泛缺血后不良預(yù)后的危險因素。腦缺血后再灌注血糖和胰島素抵抗(IR)對神經(jīng)功能造成的影響眾說不一，葡萄糖在神經(jīng)干細(xì)胞缺血缺氧損傷中的作用存在爭議。目前認(rèn)為，高濃度的葡萄糖對神經(jīng)干細(xì)胞缺血缺氧性腦損傷是有害因素〔1～3〕。也有學(xué)者認(rèn)為一定濃度的葡萄糖可減輕其缺血缺氧損傷〔4〕。因此，本實驗建立大鼠腦缺血再灌注損傷模型，進(jìn)一步探討血糖水平和胰島素反應(yīng)狀態(tài)在缺血葡萄糖再灌注性腦損傷中的作用，通過高血糖和胰島素敏感性干預(yù)觀察腦神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物和分組 健康清潔級雄性SD大鼠40只，體質(zhì)量280～320 g，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供，動物許可證號：SCXK(京)2008-0013。實驗前采用數(shù)字表法隨機(jī)分為假手術(shù)組、生理鹽水對照組以及羅格列酮(RSG)低、中和高劑量預(yù)處理組，每組8只。生理鹽水對照組制作模型前給予生理鹽水2 ml灌胃，1次/d，共1 w；低、中、高劑量RSG預(yù)處理組制作模型前1 w分別給予等量生理鹽水稀釋的RSG(英國葛蘭素史克公司，商品名文迪雅，批號：07040062)1、2和4 mg·kg-1·d-1，1次/d，共1 w。最后1次灌胃后30 min制作大腦中動脈閉塞(MCAO)模型。參照Belayev等〔5〕提出的12分評分法，在模型制作前、模型制作后清醒以及再灌注后3個時間點(diǎn)(0、2和22 h)對實驗大鼠進(jìn)行神經(jīng)功能評分。

1.2 局灶性腦缺血再灌注模型制作 采用改良ZeaLonga法制備MCAO模型〔6〕：術(shù)前禁食，自由飲水12 h；大鼠稱體質(zhì)量后用5%恩氟烷(河北九派制藥有限公司)混合30%O2/70%N2O誘導(dǎo)麻醉，1%～2%恩氟烷混合30%O2/70%N2O維持麻醉大鼠，頸正中切口，分離、結(jié)扎并切斷右側(cè)頸外動脈；由頸外動脈殘端沿頸總和頸內(nèi)動脈緩慢插入頭端直徑約0.38 mm的尼龍栓線(北京科海軍舟生物科技發(fā)展中心)約20 mm，阻塞大腦中動脈入口造成缺血；缺血 2 h后拔出栓線再灌注22 h。術(shù)中使用反饋性控溫毯檢測大鼠肛溫，將大鼠體溫維持在36.5℃～37.5℃。應(yīng)用無創(chuàng)血壓檢測儀(Siemens SC600C)采用尾套法監(jiān)測心率及血壓，使各項生理參數(shù)保持在正常范圍。假手術(shù)組僅分離頸總動脈、頸外動脈和頸內(nèi)動脈，但不插入栓線。動物蘇醒后出現(xiàn)手術(shù)側(cè)Horner征和對側(cè)肢體運(yùn)動障礙即成功。

1.3 生化指標(biāo)測定 在模型制作前和模型制作后各取血1滴進(jìn)行血?dú)夥治?，以確保術(shù)中血?dú)夥€(wěn)定。在大鼠模型制作前、后和處死前采集股動脈血標(biāo)本1 ml，4℃離心(1 500 r/min)5 min，取血清，-80℃冰箱凍存。利用全自動生化分析儀(日立7170 型)測定各組動物血糖和血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，采用固相夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清胰島素水平。參照文獻(xiàn)〔7〕計算胰島素敏感指數(shù)(IAI)。

1.4 TTC染色 再灌注24 h后大鼠經(jīng)腹腔注射水合氯醛處死，斷頭取腦，橫斷面由前向后，取視交叉前4 mm及其后大腦做連續(xù)冠狀切片，片厚2 mm，將切片置于1%TTC溶液中，37℃避光孵育20 min，正常腦組織呈玫紅色，梗死區(qū)呈白色。數(shù)碼相機(jī)拍照，應(yīng)用Image J軟件分析梗死體積，為避免因腦水腫產(chǎn)生數(shù)據(jù)誤差，我們使用梗死面積=健側(cè)半球面積-患側(cè)正常腦組織面積，并計算梗死體積占大腦半球總體積百分比。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行SNK法及配對t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 生理學(xué)指標(biāo) 各組大鼠模型制作前、后生理學(xué)指標(biāo)均維持正常，各組間無顯著差異(模型制作前：F=0.911，P=0.563；模型制作后：F=3.250，P=0.112)，說明制模過程中操作環(huán)境穩(wěn)定，無人為因素影響，見表1。

2.2 平均動脈壓 各組大鼠模型制作前平均動脈壓無顯著差異(P=0.537)。除假手術(shù)組外，其他組模型制作后和處死前平均動脈壓顯著高于模型制作前(P<0.05)；各時間點(diǎn)假手術(shù)組平均動脈壓顯著低于其他各組(均P<0.05)，生理鹽水對照組平均動脈壓與RSG組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別制模前pH值氧分壓(mmHg)肛溫(℃)體質(zhì)量(g)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)假手術(shù)組7.42±0.01142.00±17.5736.63±0.17268.25±7.360.62±0.242.02±0.731.16±0.311.16±0.30生理鹽水對照組7.43±0.07139.67±20.8436.51±0.34276.87±20.560.59±0.071.44±0.210.99±0.110.99±0.12RSG低劑量組7.40±0.07136.33±16.4436.43±0.23279.67±18.470.61±0.391.87±0.571.13±0.261.13±0.27RSG中劑量組7.46±0.03149.67±12.3436.46±0.25271.63±20.370.47±0.171.69±0.391.00±0.180.98±0.18RSG高劑量組7.41±0.06144.00±26.8536.44±0.32264.06±7.250.61±0.301.81±0.601.07±0.261.07±0.26F值0.6421.2570.2080.1960.9490.6410.2991.466P值0.5990.3630.8900.9350.4450.6360.8770.229組別制模后pH值PO2(mmHg)肛溫(℃)體質(zhì)量(g)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)假手術(shù)組7.41±0.01138.50±0.1736.70±0.08259.51±18.220.41±0.171.79±0.721.31±0.460.85±0.37生理鹽水對照組7.40±0.06129.29±16.3136.91±0.43269.13±18.660.40±0.161.52±0.770.94±0.290.86±0.42RSG低劑量組7.39±0.06109.00±16.6536.93±0.27263.98±23.770.35±0.091.68±0.741.11±0.410.70±0.25RSG中劑量組7.44±0.02116.00±22.0237.01±0.52259.34±16.580.41±0.161.68±0.670.97±0.310.99±0.55RSG高劑量組7.42±0.04113.75±26.6836.75±0.35253.16±13.140.40±0.141.61±0.541.01±0.250.88±0.33F值0.8171.0690.6590.1320.5621.3910.8862.348P值0.5050.3920.5820.9540.6430.2550.4810.169

組別模型制作前模型制作后處死前假手術(shù)組88.00±7.8785.75±11.1888.25±7.14生理鹽水對照組95.44±9.224)107.22±12.261)4)101.78±5.021)2)4)RSG低劑量組90.75±12.364)101.63±9.331)3)4)99.33±9.351)2)3)4)RSG中劑量組97.67±1.534)110.00±2.651)3)4)105.67±6.111)2)3)4)RSG高劑量組90.25±5.744)103.50±11.151)3)4)101.75±5.381)2)3)4)F值0.8003.3543.786P值0.5370.0270.018

與本組模型制作前比較：1)P<0.05，與本組模型制作后比較：2)P<0.05；與同時點(diǎn)生理鹽水對照組比較：3)P<0.05；與假手術(shù)組比較：4)P<0.05，表3、表4同

2.3 血糖 各組大鼠模型制作前血糖水平無顯著差異(F=0.745，P=0.567)。除外假手術(shù)組模型制作前、后以及處死前血糖水平存在顯著差異(P<0.05)：模型制作前<處死前<模型制作后(P<0.05)。不同組間血糖水平有顯著差異：假手術(shù)組

2.4 IAI 各組大鼠制模前IAI無顯著差異(P=0.986)。除假手術(shù)組，其他各組模型制作前、后及處死前IAI有顯著差異(F=36.614，P<0.001)：處死前<模型制作后<模型制作前(P<0.05)。不同組間IAI存在顯著差異：生理鹽水對照組

2.5 神經(jīng)缺損評分和梗死體積 各組大鼠模型制作后神經(jīng)功能評分無顯著差異(P=0.660)。處死前神經(jīng)功能評分存在顯著差異(P=0.008)，生理鹽水對照組>RSG低劑量組>RSG中劑量組>RSG高劑量組，見表5。

組別模型制作前模型制作后處死前假手術(shù)組5.95±0.506.00±0.265.82±0.25生理鹽水對照組6.32±0.408.64±1.501)4)8.33±1.471)2)4)RSG低劑量組6.17±0.697.69±0.261)3)4)7.19±0.271)2)3)4)RSG中劑量組6.07±0.547.30±0.271)3)4)6.46±0.281)2)3)4)RSG高劑量組5.88±0.567.26±0.991)3)4)5.86±1.001)2)3)4)F值0.7456.85411.715P值0.5670.0010.001

組別模型制作前模型制作后處死前假手術(shù)組2.89±0.233.17±0.122.62±0.59生理鹽水對照組2.87±0.281.82±0.091)4)1.68±0.101)2)4)RSG低劑量組2.94±0.222.27±0.371)3)4)2.19±0.181)2)3)4)RSG中劑量組2.85±1.112.60±0.321)3)4)2.32±0.271)2)3)4)RSG高劑量組2.99±0.602.88±0.401)3)4)2.55±0.421)2)3)4)F值0.08712.3595.767P值0.9860.0010.001

組別模型制作后處死前假手術(shù)組--生理鹽水對照組9.26±0.238.17±1.37RSG低劑量組8.78±0.977.22±1.091)RSG中劑量組9.00±1.416.91±0.701)2)RSG高劑量組8.89±0.786.89±1.171)2)3)F/P值0.536/0.6604.398/0.008

與生理鹽水對照組比較：1)P<0.05；與RSG低劑量組比較：2)P<0.05；與RSG中劑量組比較：3)P<0.05

2.6 TTC染色 假手術(shù)組腦組織未見梗死灶，生理鹽水對照組以及各RSG預(yù)處理組右側(cè)額頂葉、基底節(jié)和紋狀體可見明顯的蒼白梗死灶，見圖1。與生理鹽水對照組(0.48±0.12)相比，RSG低劑量組(0.37±0.04)、中劑量組(0.35±0.06)和高劑量組(0.33±0.10)的梗死體積均顯著縮小(F=3.783，P=0.033)，且呈劑量依賴性。

圖1 RSG對腦缺血再灌注大鼠腦梗死體積的影響(TTC染色)

2.7 IAI與神經(jīng)功能評分、梗死體積的關(guān)系 對影響神經(jīng)功能評分的相關(guān)因素，如平均動脈壓、血糖、血脂和IAI進(jìn)行篩選顯示，神經(jīng)功能評分與IAI存在依存關(guān)系，方程為Y(神經(jīng)功能評分)=9.959-1.444×(IAI)(P=0.046)。對影響梗死體積的相關(guān)因素，如平均動脈壓、血糖、血脂和IAI進(jìn)行篩選顯示，梗死體積與IAI存在依存關(guān)系，方程為Y(梗死體積)=0.735-0.174×(IAI)(P=0.005)。

3 討 論

缺血性腦損傷的病變機(jī)制十分復(fù)雜，而能量代謝障礙被認(rèn)為是缺血性神經(jīng)細(xì)胞損傷較早的始動因素。葡萄糖雖然作為腦細(xì)胞活動最重要的能量來源，但腦細(xì)胞無能量貯備，因此對血糖的依賴極大。血糖水平是限制缺氧后神經(jīng)干細(xì)胞存活和自我更新能力的關(guān)鍵因素，其通過多種機(jī)制影響腦缺血損傷的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。腦卒中患者多伴有高血糖，約40%的患者存在腦卒中后高血糖，重癥腦卒中患者 60%在急性期有血糖增高，對預(yù)后不利。

血糖升高早期可使病情惡化，晚期則可影響腦組織恢復(fù)。Nedergaard等〔8〕認(rèn)為，高血糖的短暫保護(hù)作用可能與其在局部短暫的能量供應(yīng)有關(guān)，而后繼的持久破壞作用則可能與其代謝產(chǎn)物過高引起損傷，特別是再灌注損傷有關(guān)。再灌注時高血糖導(dǎo)致的細(xì)胞或組織損傷稱為葡萄糖再灌注損傷?，F(xiàn)有一些作者認(rèn)為〔1〕，對于缺血性腦卒中的癥狀和預(yù)后而言，病后高血糖較長期糖尿病更危險。高血糖可以導(dǎo)致機(jī)體氧自由基生成增多，ATP 酶活性下降，ATP 產(chǎn)生途徑破壞，鈉泵功能障礙，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，同時糖原在體內(nèi)無氧酵解也可加速產(chǎn)生乳酸，大量乳酸堆積也可以導(dǎo)致腦水腫加重和酸中毒，使腦梗死面積擴(kuò)大，血腦屏障進(jìn)一步破壞，增加腦出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

研究表明〔9〕，在腦缺血損傷的數(shù)天甚至數(shù)周內(nèi)仍然存在神經(jīng)細(xì)胞再生，這為治療腦梗死提供了一個更長的“次級時間窗”。 而研究已證實〔10，11〕血糖水平是限制缺氧后神經(jīng)干細(xì)胞存活和自我更新能力的關(guān)鍵因素。因此，使用降糖藥物嚴(yán)格控制血糖得到一致的認(rèn)可〔12〕。臨床流行病學(xué)表明，控制血糖水平不僅有利于預(yù)防腦血管病發(fā)生，而且也是急性腦血管病處理的一項重要措施〔13〕。既往研究大都集中在降低血糖，采用胰島素治療成為主要手段。與此同時，伴隨使用胰島素造成的低血糖可能產(chǎn)生的危害也得到了進(jìn)一步的認(rèn)識〔14〕。因為低血糖不僅會引發(fā)不良情緒反應(yīng)，還會導(dǎo)致患者低血糖昏迷，對激素失去反應(yīng)〔15〕，低血糖還能影響大腦能量代謝，使葡萄糖擴(kuò)散進(jìn)入腦組織的速率減慢〔16〕低血糖與高血糖均是腦梗死的重要危險因素，兩者在再發(fā)腦梗死防治中具有同等的重要性〔17，18〕，總之，血糖水平波動的控制對減少腦缺血再灌注引起的損傷具有一定的意義。應(yīng)激性高血糖對葡萄糖的細(xì)胞攝取有促進(jìn)作用，可以在組織發(fā)生低血糖時緩沖其誘導(dǎo)的腦損害。有研究認(rèn)為〔4〕對于腦卒中后應(yīng)激性高血糖的患者，適度的血糖水平升高是有益的。應(yīng)激性高血糖相關(guān)血糖升高達(dá)8.9～11.1 mmol/L時，被認(rèn)為無須治療。對于腦卒中后血糖升高的患者，一般研究推薦血糖超過11.1 mmol/L時給予胰島素治療。除了對平均血糖進(jìn)行有效控制，降低血糖的波動也被認(rèn)為是血糖控制方向之一，它與預(yù)后相關(guān)并且可能更敏感。綜合目前大多數(shù)文獻(xiàn)的建議，重癥腦卒中患者血糖控制達(dá)到7.8～9.9 mmol/L的目標(biāo)，并且密切檢測血糖水平，避免低血糖的發(fā)生。

因而，本實驗用成年大鼠采用線栓法制備較符合人類常見缺血性卒中類型的大鼠大腦中動脈缺血/再灌注模型(MCAO)，動物模型科研排除高血壓、心臟病、年齡等危險因素的干擾，并能有效控制缺血范圍、再灌注時間等一些參數(shù)，為高血糖對缺血性腦損傷的影響及其機(jī)制提供了有力的證據(jù)。本研究表明，模型制作本身雖可造成應(yīng)激反應(yīng)，但程度較輕且持續(xù)時間短暫。而在急性腦缺血再灌注的特定條件下，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈而持久，因此各組大鼠血糖水平升高顯著且持久。與假手術(shù)組相比，各組大鼠模型制作后IAI顯著降低，提示腦梗死時存在高胰島素血癥和IR，與其他研究結(jié)果一致〔19〕。國外多項研究證明，在心臟〔20，21〕、腎臟〔22〕和肝臟〔23〕再灌注損傷中會出現(xiàn)IR。本研究表明，與模型制作后相比，處死前高血糖改善，但I(xiàn)R則進(jìn)一步加重，出現(xiàn)所謂“分離現(xiàn)象”。理論上，高血糖應(yīng)發(fā)生在IR之后，減輕IR可使血糖水平降低；而高血糖可因糖脂毒性加重IR。而“分離現(xiàn)象”似乎說明IR與高血糖之間的聯(lián)系在卒中時的可變性較大，無論血糖是否升高，腦梗死本身均存在IR。在非應(yīng)激環(huán)境下，血糖與胰島素之間存在一種相互促進(jìn)的關(guān)系；而在應(yīng)激條件下，兩者之間的這種一致性消失。這種分離性變化提示二者對腦組織的影響并不同步。這可能是由于腦梗死早期與血糖升高有關(guān)的應(yīng)激激素大量釋放以及體內(nèi)胰島素相對不足導(dǎo)致了血糖升高，因此機(jī)體持續(xù)性和代償性增加胰島素分泌以降低血糖水平。由于這些激素是短暫的一過性大量釋放，因此血糖升高會出現(xiàn)一個峰值，而IR比應(yīng)激性高血糖對腦損傷的恢復(fù)影響更為強(qiáng)烈和持久〔24〕。

IR已被證實是多種疾病的一種病理狀態(tài)，已成為近年來醫(yī)學(xué)多學(xué)科研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)證實IR是腦卒中的獨(dú)立危險因素但對腦梗死造成的影響眾說不一。本研究結(jié)果顯示，高血糖和IR可顯著加重神經(jīng)功能缺損。多重線性回歸分析顯示，腦損傷與急性期血糖水平無顯著相關(guān)性，而與IAI存在依存關(guān)系。這似乎說明IR改善較單純降低血糖水平更為重要，而RSG的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制不依賴于血糖水平的降低。MCAO大鼠與動脈粥樣硬化所致缺血性腦卒中存在一定程度的差異。缺血性腦血管疾病是一個緩慢而復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，已存在IR基礎(chǔ)，而健康大鼠模型與高危人群的反應(yīng)性可能存在差異，加之腦卒中患者往往合并與IR密切相關(guān)的高血壓，這些因素的共同作用可能是導(dǎo)致其神經(jīng)功能恢復(fù)緩慢的原因之一〔25〕。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)RSG為噻唑烷二酮類中作用最強(qiáng)的藥物，是一種單純的PPARγ激動劑〔26〕，能增強(qiáng)靶組織對胰島素的敏感性〔27〕。本研究顯示，RSG能以劑量依賴方式降低實驗動物的血糖水平，高劑量RSG可將腦缺血后高血糖降至正常范圍。另外，各RSG組IAI均顯著高于生理鹽水對照組，且呈劑量依賴性，高劑量RSG能使IAI恢復(fù)至正常范圍。其機(jī)制可能是通過降低瘦素水平，調(diào)節(jié)胰島素敏感性，促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-1、GLUT-2和GLUT-4的表達(dá)，并且在轉(zhuǎn)錄水平抑制胰高血糖素的基因表達(dá)，從而削弱其對胰島素的拮抗作用〔28〕。本研究還表明，無論是血糖水平、IAI、梗死體積還是神經(jīng)功能評分，低劑量RSG組與對照組均存在顯著差異，說明低劑量RSG即可通過降低血糖和IR發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。在噻唑烷二酮類降糖藥安全性備受質(zhì)疑的今天〔26〕，低劑量用藥的性價比更高，意義也更大。

雖然目前公認(rèn)應(yīng)對腦卒中后高血糖進(jìn)行控制，但對采用何時何種降血糖措施及目標(biāo)血糖值僅有少數(shù)隨機(jī)對照試驗(RCT)，我國國內(nèi)關(guān)于急性腦卒中血糖和預(yù)后的研究，缺乏多中心、前瞻性、大樣本的研究，目前尚沒有明確的指南指導(dǎo)我們制定目標(biāo)血糖的控制范圍，有待繼續(xù)研究并完善。胰島素的使用是否提高腦對葡萄糖的利用尚不清楚，有待于進(jìn)一步的實驗證實。而在臨床上神經(jīng)內(nèi)科的腦卒中患者的血糖調(diào)控多由內(nèi)分泌科醫(yī)師會診協(xié)同治療，如何分工協(xié)作、精細(xì)管理、嚴(yán)格監(jiān)測、控制熱量攝入，亦是不容忽視的問題。

1 Martin A，Rojas S，Chamorro A，etal.Why does acute hyperglycemia worsen the outcome of transient focal cerebral ischemia? Role of corticosteroids，inflammation and protein O-glycosylation〔J〕.Stroke，2006；37(5)：1288-95.

2 Kagansky N，Levy S，Knobler H.The role of hyperglycemia in acute stroke〔J〕.Arch Neurol，2001；58(8)：1209-12.

3 李建民，趙雅寧，常學(xué)優(yōu)，等.高血糖對全腦缺血再灌注大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響及PD98059的干預(yù)作用〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2014;34(20)：5804-6.

4 Berthet C，Lei H，Thevenet J，etal.Neuroprotective role of lactate after cerebral ischemia〔J〕.J Cereb Blood Flow Metab，2009；29(11)：1780-9.

5 Belayev L，Alonso OF，Busto R，etal.Middle cerebral artery occlusion in the rat by intraluminal suture neurological and pathological evaluation of an improved model〔J〕.Stroke，1996；27(9)：1616-23.

6 謝曉燕，徐 勉，朱榆紅，等.羅格列酮對局灶性腦缺血再灌注大鼠的保護(hù)作用〔J〕.國際腦血管病雜志，2011；19(3)：214-9.

7 李光偉.檢測人群胰島素敏感性的一項新指數(shù)〔J〕.中華內(nèi)科雜志，1993；32(10)：656-60.

8 Nedergaard M，Gjedde A，Diemer NH.Hyperglycaemia protects against neuronal injury around experimental brain infarcts〔J〕.Neurol Res,1987；9：241-4.

9 Thored P，Arvidsson A，Cacci E，etal.Persistent production of neurons from adult brain stem cells during recovery after stroke〔J〕.Stem Cells，2006；24(3)：739-47.

10 Lindvall O，Kokaia Z.Stem cell research in stroke：how far from the clinic〔J〕?Stroke，2011；42(8)：2369-75.

11 Burns TC，Steinberg GK.Stem cells and stroke：opportunities，challenges and strategies〔J〕.Exp Opin Biol Ther，2011；11(4)：447-61.

12 Kreisel SH，Berschin UM，Hammes HP，etal.Pragmatic management of hyperglycaemia in acute ischaemic stroke：safety and feasibility of intensive intravenous insulin treatment〔J〕.Cerebrovasc Dis，2009；27(2)：167-75.

13 Paiboonpol S.Hyperglycemia in acute cerebral infarction〔J〕.J Med Assoc Thailand，2006；89(5)：614.

14 Tiemessen CA，Hoedemaekers CW，van Iersel FM，etal.Intensive insulin therapy increases the risk of hypoglycemia in neurocritical care patients〔J〕.J Neurosurg Anesthesiol，2011；23(3)：206-14.

15 Tam EW，Haeusslein LA，Bonifacio SL，etal.Hypoglycemia is associated with increased risk for brain injury and adverse neurodevelopmental outcome in neonates at risk for encephalopathy〔J〕.J Pediatr，2012；161(1)：88-93.

16 Mccrimmon RJ.Update in the CNS response to hypoglycemia〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2012；97(1)：1-8.

17 Kruyt ND，Biessels GJ，Devries JH，etal.Hyperglycemia in acute ischemic stroke：pathophysiology and clinical management〔J〕.Nat Rev Neurol，2010；6(3)：145-55.

18 Baker L，Juneja R，Bruno A.Management of hyperglycemia in acute ischemic stroke〔J〕.Curr Treat Options Neurol，2011；13(6)：616-28.

19 Swedberg K，Cleland J，Dargie H，etal.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure：executive summary(update 2005)The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the european society of cardiology〔J〕.Eur Heart J，2005；26(11)：1115-40.

20 Torigoe Y，Takahashi N，Hara M，etal.Adrenomedullin improves cardiac expression of heat-shock protein 72 and tolerance against ischemia/reperfusion injury in insulin-resistant rats〔J〕.Endocrinology，2009；150(3)：1450-5.

21 Liang G，Cai Q，Niu Y，etal.Cardiac glucose uptake and suppressed expression/translocation of myocardium glucose transport-4 in dogs undergoing ischemia-reperfusion〔J〕.Exp Biol Med(Maywood),2008;233:1142-8.

22 Susa D，Mitchell JR，Verweij M，etal.Congenital DNA repair deficiency results in protection against renal ischemia reperfusion injury in mice〔J〕.Aging Cell，2009；8(2)：192-200.

23 Liu C，Wang X，Chen Z，etal.Hepatic ischemia-reperfusion induces insulin resistance via down-regulation during the early steps in insulin signaling in rats〔C〕.Elsevier，2008.

24 牛亞利，趙建國.腦梗死后血糖升高的原因及其不利影響〔J〕.疑難病雜志，2004；3(1)：52.

25 Megherbi S，Milan C，Minier D，etal.Association between diabetes and stroke subtype on survival and functional outcome 3 months after stroke data from the European BIOMED stroke project〔J〕.Stroke，2003；34(3)：688-94.

26 Nissen SE，Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes〔J〕.N Eng J Med，2007；356(24)：2457-71.

27 Campbell IW.The clinical significance of PPAR gamma agonism〔J〕.Curr Mole Med，2005；5(3)：349-63.

28 謝曉燕，徐 勉，吉訓(xùn)明，等.過氧化物酶體增殖物激活受體對缺血性卒中的保護(hù)作用〔J〕.國際腦血管病雜志，2010；18(1)：62-8.

〔2015-12-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

Effect of rosiglitazone on rat focal cerebral ischemia reperfusion injury induced by glucose

XIE Xiao-Yan,YU Bin,SUN Bing,etal.

Department of Internal Medcine,the First Clinical College of Jining Medical College,Jining 272067,Shandong,China

Objective To study the effect of blood glucose levels and insulin response state in rats with focal cerebral ischemia/reperfusion(I/R) in brain injury.Methods Male SD rats were randomly divided into focal cerebral I/R models of physiological saline control group (Control),high,middle and low dose rosiglitazone (RSG) drug preconditioning (4,2,1 mg·kg-1·d-1) and sham groups,8 rats in each group.All the rats except for those in the sham group were suffered from the middle cerebral artery embolism ischemia 2 h/reperfusion 22 h(MCAO).Fasting plasma glucose (FPG),blood lipid,serum insulin levels,insulin sensitivity index (IAI) were measured.The effect of RSG on the volume of cerebral infarction and the neurological deficits score of rats were observed.Results There was relation between IAI and infarct volume or neurological function score.RSG reduced infarct volume after ischemia and improved neurological function,at the same time it could increase insulin sensitivity,reduce high blood glucose after stroke in dose-dependent manner.Conclusions High glucose and insulin resistance could aggravate the focal cerebral I/R injury of brain,and insulin resistance is more durable.RSG has neuroprotective effects on cerebral I/R injury,simply reducing blood sugar is not enough,the improvement insulin resistance is more important.

Rosiglitazone; PPARγ; Glucose reperfusion injury; Insulin resistance; Hyperglycemia

國家自然科學(xué)基金(No.81325007)；濟(jì)寧市科技發(fā)展計劃項目(No.2008-25)

吉訓(xùn)明(1970-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事狹窄和閉合性腦血管病的研究。

謝曉燕(1967-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事糖尿病并發(fā)癥防治研究。

R587.2

A

1005-9202(2017)06-1316-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.006

1 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院中醫(yī)教研室

2 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 北京市腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室