植物多酚生物利用度及提高方法研究進展

寇興然， 朱 松， 馬朝陽，3， 婁在祥，3， 呂文平，3， 柯玉倩， 王洪新*，，3

植物多酚生物利用度及提高方法研究進展

寇興然1， 朱 松2， 馬朝陽1，3， 婁在祥1，3， 呂文平1，3， 柯玉倩1， 王洪新*1，2，3

（1.江南大學 食品學院，江蘇 無錫 214122；2.食品科學與技術國家重點實驗室，江南大學，江蘇 無錫 214122；3.國家功能食品工程技術研究中心，江南大學，江蘇 無錫214122）

植物多酚與人類健康關系密切，然而其在體內的生物活性受到生物利用度的影響和制約。作者從植物多酚在體內的吸收、代謝、運轉過程出發，綜述了影響多酚口服生物利用度的因素和現階段提高多酚口服生物利用度的方法，明確了植物多酚口服生物利用度的研究方向。

多酚；生物活性；吸收；代謝

植物多酚（Polyphenols）是植物中具有多個酚羥基結構的化合物的總稱，其在植物體內含量較高，可保護植物免遭紫外線的損傷和病原菌的侵襲[1-2]。作為次生代謝產物，植物多酚廣泛分布于各類植物中，尤其在水果、蔬菜、谷物、茶葉、中草藥中含量豐富。

研究表明：多酚類物質具有抗菌，抗氧化，預防癌癥、中風、二型糖尿病、心血管疾病、中樞神經系統疾病等功效[2-6]。此外還有證據表明，多酚可作用于多種酶及細胞受體并對其進行調節[7]。目前，植物多酚已廣泛應用于醫藥、日化、食品、保健品等領域[1]。但也有研究報道，經過薈萃分析未發現類黃酮攝入與二型糖尿病、心血管疾病預防效果正相關[8-9]。體外實驗和體內實驗的差異以及多酚對人類健康的不同實驗結果引起了研究者的關注。越來越多的證據表明，多酚生物活性的發揮受其生物利用度（bioavailability）的影響和制約[5]。

作者從生物利用度的角度，介紹植物多酚在胃腸內的降解、吸收轉運、腸肝代謝等過程；并對目前文獻報道的提高多酚口服生物利用度的方法進行梳理歸納，以期進一步闡明植物多酚的作用機理，為深入發掘富含多酚的藥食植物資源、充分發揮植物多酚的生物活性提供參考。

1 口服生物利用度

多數活性成分經口攝入，在通過血液循環到達作用部位的過程中，需要跨越一系列屏障。如活性成分自身的溶解度，胃腸道中酸、酶、微生物以及食物的作用，胃腸上皮細胞的吸收，腸肝代謝等等[10]。

美國食品藥品管理局（FDA）將生物利用度定義為“藥品中的活性成分或活性部位被吸收后，以有效形式到達作用部位的速度和程度”[11]。然而，準確測定作用部位的活性成分濃度并不總是可行的，因此口服生物利用度（Oral Bioavailability，F（%））通常用血液循環中的活性成分濃度來估計[12]。

F=（AUC口服×口服劑量）/（AUC靜脈注射×靜脈注射劑量）×100%

因為口服生物利用度取決于活性成分的溶出、吸收、代謝等動力學過程的影響，故又可用下式表示[13]：

F=Fa×Fg×Fh

其中，Fa是指口服后釋放到胃腸道內并能被小腸上皮細胞吸收的活性成分分數；Fg是指在腸壁細胞中不被降解或代謝的活性成分分數；Fh是指能進入體循環而不被肝臟代謝的分數。

由此可見，良好的口服生物利用度是多酚在體內發揮生理活性的前提[2]。如果口服生物利用度較低，多酚就難以在作用部位到達一定血藥濃度，進而限制其生物活性的發揮。

2 影響多酚類化合物口服生物利用度的因素

2.1 化學結構與吸收

化學結構是影響生物利用度的最主要因素之一。多酚化學結構決定了其在胃腸道內的吸收速度和程度[2]。在進入循環系統之前，多酚可能在胃腸道內經受多個降解或代謝過程，如胃降解或代謝、腸腔降解或代謝、腸粘膜細胞代謝和肝臟代謝等。食品中的多酚，除黃烷醇外幾乎都以糖苷的形式存在，而糖苷大多先在胃腸道內經酶或微生物水解才能被人體吸收[3，14-15]。不僅多酚本身的化學結構，糖基的種類、位置、數量也會影響多酚的吸收，如洋蔥中的槲皮素葡糖苷可在小腸被葡萄糖苷酶水解吸收，而茶葉中的槲皮素鼠李糖苷則只有在結腸中被腸道菌群水解后才會被吸收[16]。

2.2 代謝

2.2.1 腸腔中的代謝 胃及腸腔中的代謝主要是指食物中的各種成分在胃腸pH、酶的作用下發生化學降解或生物降解的過程。多酚在胃中代謝較少，其代謝多發生于腸腔內。腸腔中與多酚代謝相關的酶主要有兩類。一是胃、胰腺及小腸細胞分泌的酶，二是腸道微菌群相關的酶。

糖苷在小腸腸腔中的代謝存在兩種可能的途徑。一種是小腸上表皮細胞表面刷狀緣膜的乳糖酶（Lactase Phloridizin Hydrolase，LPH）起主要作用的途徑。LPH有兩個酶活性位點：一個水解乳糖，另一個則參與疏水性底物的去糖基化[17-18]。糖苷水解后釋放的糖苷配基脂溶性增強，可通過被動擴散透過腸上表皮細胞[19]。糖苷的另一種水解途徑則涉及腸上表皮細胞內的胞質 β-葡萄糖苷酶（cytosolic glucosidase，β-CBG）。在腸上表皮細胞中，極性的糖苷可通過鈉依賴的葡萄糖轉運載體SGLT1主動轉運[20]。

而有些糖苷不能在小腸腸腔部位水解。這些糖苷到達結腸后會被腸道菌群水解為苷元并進一步降解為簡單的酚酸[21-22]。經腸道菌群作用，可釋放出多種代謝產物。因此，腸道菌群的水解、降解作用對多酚的生物活性影響顯著。

2.2.2 腸壁和肝臟的代謝 多數多酚水解為苷元之后，還會在小腸、肝臟中被Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶作用，發生氧化還原反應或結合反應。

Ⅰ相代謝酶主要催化氧化、還原、水解、水合等反應。細胞色素 P450酶 （cytochrome p 450，CYP450）可部分水解類黃酮。例如，染料木黃酮在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1，或CYP2E1作用下可氧化為3'，4'，5，7-四羥基異黃酮[23]。Ⅱ相代謝酶主要催化結合反應，如甲基化、硫化、葡萄糖醛酸化等。兒 茶 酚-o-甲基 轉 移酶 （catechol-O-methyltransferases，COMT）可催化甲基從S-腺苷甲硫氨酸向具有兒茶酚結構的多酚轉移，如槲皮素、兒茶酚、 咖啡酸、矢車菊素等[24]。 轉磺酶（sulfotransferases，SULT）可催化硫基從3'-磷酸腺苷-5'磷酰硫酸轉移至羥基底物[25]。尿苷二磷酸葡萄醛酸轉移酶 （uridine diphosphate glucuronosyltransferases，UGTs）是存在于多種組織內質網的一種膜結合酶，可催化葡萄糖醛酸從UDP-葡萄糖醛酸轉移至多酚[26]。多酚的葡萄糖醛酸化作用首先發生于腸上表皮細胞，此后在肝臟中進一步發生結合反應。多酚的結合反應效率很高，并與外排轉運載體耦合而促進清除，能夠顯著降低血液中多酚的含量[27]。

2.3 外排

大多數親脂性成分通過被動擴散直接透過腸細胞膜，但有些可能是一些轉運載體的底物，可以從細胞內被排回至腸腔。跨膜吸收的成分還可能在腸壁細胞內部分或全部發生代謝，以代謝產物的形式被外排轉運載體排回到腸腔。

外排轉運載體是一類十分重要的膜轉運載體，目前研究較多的 ABC轉運蛋白 （ATP-binding Cassette transporter）， 包 括 P-糖 蛋 白 （P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥相關蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等[28]。外排轉運蛋白多位于小腸絨毛頂端，此處也是膳食多酚的主要吸收區域。很多黃酮類化合物是P-gp的底物，如高良姜素、柚皮素、槲皮素、鷹嘴豆素A等[29-31]。已有大量文獻報道，由于P-gp的外排作用使藥物的口服生物利用度降低，而如果抑制P-gp的表達則可提高口服生物利用度[31]。目前發現的MRP有MRP1~9，其中對MRP2研究最多。槲皮素、白楊素、染料木苷等均是MRP2的底物[32]。

總之，多酚攝入后其吸收速度、程度存在較大差異，且其結構在小腸、結腸、肝臟等處可被廣泛修飾。因此，最終作用于細胞和組織的成分與攝入的成分在含量、化學結構、生理功能上均有很大差別。化學結構、吸收、代謝、外排等所有這些因素共同決定了多酚類化學成分的生物利用度，進而影響其生理功能。

3 提高多酚口服生物利用度的方法

通過對口服生物利用度的深入研究和近年來新技術的不斷涌現，越來越多的化學、藥學、生物學手段被用于提高多酚口服生物利用度。

3.1 結構修飾

多酚的生理活性是由多酚分子和生物受體分子間相互作用產生的，改變分子的大小、形狀和空間構型可以從根本上改善多酚的理化性質。

葛根素因毒性低、安全范圍廣，在治療心血管疾病方面具有廣闊的應用前景。但其水溶性差，口服生物利用度僅有3.95%。為此，張首國等[33]在其4′位羥基引入烷胺基烷基，合成了系列葛根素衍生物，水溶性顯著增加。初步藥理實驗顯示，大多數衍生物的抗缺氧活性等于或略強于葛根素，部分衍生物擴張血管活性強于葛根素。劉西京[34]將葛根素葡糖基上的4個羥基以乙酰基取代，合成了四乙酰基葛根素，脂溶性大為提升，在腸液中的吸收有一定程度的提高。野黃芩苷（scutellarin）是中藥燈盞花的主要功效成分，具有擴張血管、促進血液流動、防止血小板凝聚等藥效。但其水溶性和脂溶性均很差，在比格犬中的生物利用度僅有0.4%。為了提高野黃芩苷的口服生物利用度，Cao等[35]合成了前藥野黃芩苷羥基乙酰胺衍生物。該前藥在水中溶解度是野黃芩苷的35倍，在pH 4.0的緩沖液中是野黃芩苷的10倍。與野黃芩苷環糊精復合物相比，羥基乙酰胺前藥表觀生物利用度是前者的1.58倍，絕對生物利用度是前者的1.4倍。

3.2 新型制劑

與結構修飾相比，制劑技術不會改變藥物或功能性成分的化學結構，因此對多酚類化合物理化性質的改變有限。正是因為無需改變藥物或功能性成分的化學結構，劑型設計更為安全、經濟。采用藥劑學手段，尤其是包埋技術研制具有較高口服生物利用度的新型制劑，如口服脂質體、口服微乳、納米乳液等傳遞系統，可調節多酚的溶出度和吸收率、增強穩定性，提高生物利用度。

脂質體是磷脂雙分子層形成的膠粒，因同時具有親脂和親水空腔，可用于水溶性、脂溶性和雙親性成分的包埋、傳遞與釋放。脂質體具有優良的生物相容性，且能控制包埋物的釋放速度，并在特定時間將包埋物傳遞到靶標部位[36]。姜黃素是傳統中藥和香辛料姜黃的主要功能成分，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種生物活性。然而，姜黃素水溶性弱、在胃腸液環境中極不穩定，因此吸收性差。Takahashi等[37]通過微射流技術將姜黃素包埋于卵磷脂中，制備成粒徑約為263 nm的脂質體。與未包埋的姜黃素相比，姜黃素脂質體胃腸吸收性好，血漿抗氧化能力明顯提高。

微乳是一類由水、油、表面活性劑組成的，具有熱力學穩定性和各向同性的透明或半透明的膠體體系，傾向于自發形成，粒徑約為10~100 nm。微乳可提高脂溶性成分的溶解度，避免藥物直接與環境接觸，增強其穩定性。此外，微乳粒徑小而均勻，可增大藥物與胃腸道的接觸面積，促進吸收。此外，微乳熱力學穩定，易于制備與保存[38-40]。黃豆苷元（daidzein）是一種來源于豆科植物的水不溶性異黃酮，常見于大豆、豆制品及葛根中。黃豆苷元可用于預防乳腺癌和結腸癌，防止血小板凝結。然而，黃豆苷元吸收性差，生物利用度低。Shen等[41]以油酸乙酯為油相、Cremophor RH40為乳化劑、PEG400為助乳化劑，并加入冰片和薄荷腦制成黃豆苷元微乳。與單獨口服黃豆苷元相比，微乳制劑可將黃豆苷元相對生物利用度提升為原來的3.65倍，而冰片、薄荷腦混懸液僅能將相對生物利用度提高50%。

納米乳液是一種熱力學不穩定系統，不能自發形成，需要借助外力，粒徑小于100 nm[42]。不同于微乳需要大量小分子表面活性劑維持超低界面張力，納米乳所需表面活性劑少、選擇性更廣，可使用具有良好生物相容性的大分子作為表面活性劑[43-44]。Sessa等[45]分別以卵磷脂和吐溫20為表面活性劑制備了白藜蘆醇納米乳液。Caco-2單層細胞模型實驗表明，卵磷脂作為表面活性劑時白藜蘆醇包埋于乳滴核心，不會被降解和代謝，透過單層細胞的時間最短。Sun等[46]以吐溫20為表面活性劑，橄欖油和亞麻籽油為油相，制備了紫檀芪納米乳液；模擬胃腸液實驗表明，經納米乳液包埋后紫檀芪生物可及率顯著上升。

3.3 配方設計

將多酚類化合物同其它功效成分或多酚組成配方，形成協同效應，可從吸收、轉運、代謝等不同途徑提高多酚的生物利用度。如與代謝酶抑制劑形成配方，可減弱多酚的降解與代謝；與內流轉運載體促進劑或外排轉運載體抑制劑形成配方，可增強多酚透過細胞的能力。而對于代謝產物比原形有更強活性的多酚，如果促進其代謝，則更有利于生物利用度的提高。

3.3.1 Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶抑制劑 許多多酚本身就是Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶抑制劑。如西柚汁中的柚皮苷、柚皮素、槲皮素以及呋喃香豆素、綠茶中的兒茶素、大蒜中的有機硫化物、蜂蜜中的高良姜黃素可抑制Ⅰ相代謝酶活性[47-50]。槲皮素、EGCG還能抑制Ⅱ相代謝酶活性。動物實驗表明，同時服用西柚汁和咖啡因可使咖啡因的最高血藥濃度和半衰期分別提升23和31%[51]，同時服用槲皮素、EGCG可使鷹嘴豆素A的生物利用度提升3倍[52]；這可能與Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶受到抑制有關。

3.3.2 內流轉運載體促進劑 內流轉運載體MRP3可將外源性物質從腸壁細胞頂側轉運至基底側。MRP3缺陷小鼠口服白藜蘆醇后，血漿中白藜蘆醇及其代謝物含量顯著降低，說明白藜蘆醇是MRP3的底物[53]。因此，與膽酸鹽、芒果苷等MRP3表達促進劑配伍，有望提高白藜蘆醇等MRP3底物的口服生物利用度[54-55]。

3.3.3 外排轉運載體抑制劑 Molnar、Patel等[56-57]研究表明，植物化學成分二萜、三萜、類胡蘿卜素，以及多酚類化合物槲皮素、金絲桃素、山奈酚、芹菜素、柚皮素、橙皮素等已被證明對ABC外排轉運蛋白有較強抑制作用。因此，如果在配方中加入這些成分，可抑制外排轉運載體將作為其底物的多酚外排回腸腔，增強吸收能力。例如，槲皮素是BCRP的底物，同時服用槲皮素和BCRP抑制劑芹菜素、橙皮素、柚皮素，可使槲皮素生物利用度顯著上升[57]。

4 展望

盡管人們每天從膳食中攝入大量植物多酚，但其食物來源、種類、數量尚缺乏科學的統計數據。而對這些統計數據進行深入挖掘與分析將有助于進一步明確膳食多酚攝入與疾病預防和治療之間的關系。目前國內外對多酚生物活性的研究多采用體外實驗手段，動物實驗開展不足，因此需要進行充分的藥代動力學實驗，明確其吸收、代謝、分布、消除過程，以對其生物利用度做出準確解釋。從生物利用度的影響因素和提高策略的角度出發，還能對我國中藥復方的物質基礎和配伍規律進行科學地闡釋。值得注意的是，有些多酚是轉運蛋白、代謝酶的抑制劑或促進劑，其生物利用度的改變將會引起多酚-藥物相互作用，因此需要對由此產生的有利或不利后果進行充分的研究與評價。

總之，對影響植物多酚口服生物利用度的諸多因素進行系統研究，充分闡明多酚類功能成分的吸收、代謝以及轉運的過程及機制，有助于綜合運用結構修飾、制劑技術、配方設計等手段提高植物多酚生物利用度，使其安全、高效地發揮生物活性。

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科技信息

Research Progress of Plant Polyphenols Oral Bioavailability and Enhancement Strategies

KOU Xingran1， ZHU Song2， MA Chaoyang1，3， LOU Zaixiang1，3，LV Wenping1，3， KE Yuqian1， WANG Hongxin*1，2，3
（1.School of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；2.State Key Laboratory of Food Science&Technology，Jiangnan University，Wuxi 214122，China；3.National Engineering Research Center for Functional Food，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

Polyphenols have close relations with human health，however，their bioactivity in vivo is influenced and limited by bioavailability.In this review，factors affecting polyphenols oral bioavailability and enhancement strategies were combed by focusing on their absorption，metabolism，and elimination processes in vivo.Based on the above progress，the perspective of polyphenols oral bioavail ability was put forward.

polyphenols，bioactivity，absorption，metabolism

TS 201.4

A

1673—1689（2017）01—0001—07

2016-01-17

國家“十二五”科技支撐計劃項目（2012BAD33B05）；中央高校基本科研業務費專項資金資助項目（JUSRP51501）；江蘇省研究生培養創新工程項目（KYLX15＿1139）；江南大學國家級大學生創新創業訓練計劃項目（201510295035）。

寇興然（1986—），男，山東壽光人，食品科學與工程博士研究生，主要從事食品營養與功能因子研究。E-mail：kxran@163.com

*通信作者：王洪新（1964—），男，江蘇徐州人，工學博士，教授，主要從事食品功能性及食品安全與質量控制研究。

E-mail：hxwang@jiangnan.edu.cn

寇興然，朱 松，馬朝陽，等.植物多酚生物利用度及提高方法研究進展[J].食品與生物技術學報，2017，36（01）：1-7.