神經節苷脂防治奧沙利鉑周圍神經毒性臨床觀察

楊宏山++李俊+++賈曉艷

[摘要]目的 探討神經節苷脂對奧沙利鉑化療后所致的周圍神經毒性的臨床療效。方法 選取2014年7月～2016年7月我科收治的接受以奧沙利鉑為主化療方案的惡性胃腸道腫瘤患者78例，將其分為實驗組40例和對照組38例。實驗組在每周期奧沙利鉑化療同時應用神經節苷脂，對照組在每周期化療的同時應用呋喃硫胺。兩組均化療21 d為1個周期。觀察化療4個周期后神經毒性的發生情況并進行比較。結果 兩組均未發生Ⅳ級周圍神經毒性；實驗組Ⅱ級和Ⅲ級周圍神經毒性發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者化療總有效率、化療相關不良反應發生率、疾病控制率、中位無進展生存時間等比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 神經節苷脂有較好的預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性的作用，且既不影響化療的療效也未增加治療相關性不良反應。

[關鍵詞]周圍神經毒性；神經節苷脂；奧沙利鉑

[中圖分類號] R246.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（c）-0080-03

Efficacy of ganglioside in preventing and reducing chronic sensory neurotoxicity of Oxaliplatin

YANG Hong-shan LI Jun JIA Xiao-yan

Department of Medical Oncology，Affiliated Xiaogan Hospital of Wuhan University of Science and Technology，Xiaogan 432000，China

[Abstract]Objective To observe the efficacy of ganglioside in preventing and reducing chronic sensory neurotoxicity of oxaliplatin.Methods 78 patients after gastric and colonrectal cancer resection from July 2014 to July 2016 of Department of Oncology，receiving oxaliplatin-based chemotherapy were divided into treatment group（n=40） and control group（n=38）， the treatment group was given the ganglioside at the same time in each cycle of Oxaliplatin chemotherapy，the control group was used furan thiamine in each cycle of chemotherapy at the same time.21 days for a cycle in two groups.After chemotherapy，the neurotoxity evaluation，chemotherapeutic effect and adverse reactions were performed and compared.Results There was no Ⅳ magnitude peripheral nerve toxicity in the two groups.The Ⅱ and Ⅲ incidence of The peripheral nerve toxicity of experimental group was lower than that of control group （P<0.05）.The total effective rate of chemotherapy，the incidence of chemotherapy related adverse reactions，disease control rate，the median progression-free surial were compared，there was no statistically significant difference（P>0.05）.Conclusion Ganglioside has better prevent the toxic effects of oxaliplatin into caused by peripheral nerve，and does not affect the curative effect of chemotherapy has not increased treatment-related adverse reactions.

[Key words]Periphery neurotoxicity；Monosialoganglioside；Oxaliplatin奧沙利鉑（Oxaliplatin，OXA）作為鉑類第三代化療藥，目前廣泛用于胃腸道腫瘤、胰腺癌、膽系腫瘤等疾病中，其血液學毒性和胃腸道反應發生率較低，劑量限制性毒性是周圍神經毒性，包括急性神經毒性和累積性神經毒性，發生率達70%～90%。主要表現為外周感覺神經病變，通常遇冷即發，具體可為肢體感覺異常或感覺障礙，可伴有痛性痙攣。臨床上用于防治奧沙利鉑神經毒性的藥物主要有B族維生素、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑、卡馬西平、中藥制劑等，但治療效果均欠理想。神經節苷脂是一種從神經節細胞分離出來的鞘糖脂，能促進神經細胞再生，目前主要用于中樞神經損傷性疾病和糖尿病引起的周圍神經病變。本研究探討神經節苷脂防治奧沙利鉑致周圍神經毒性的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月～2016年7月在我科行術后輔助化療的結直腸癌和胃癌術后患者78例。其中男46例，女32例；年齡33～74歲，中位年齡55歲；所有患者均經病理組織學檢查明確為惡性腫瘤；均排除明顯肝腎功能異常、腦轉移、嚴重糖尿病、中樞神經系統疾病或明顯精神障礙。將患者分為實驗組40例和對照組38例。由于目前神經節苷脂還不是防治化療藥物所引起神經毒性的標準方法，本研究經我院醫學倫理委員會批準，在治療前與所有患者及其家屬獲得充分溝通并簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均采用FOLFOX6或XELOX方案化療。FOLFOX6方案：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：13101011）85 mg/m2溶于5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注3 h，d1；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：13112221）400 mg/m2溶于生理鹽水500 ml，靜脈滴注2 h，d1；氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，批號：041101）2400 mg/m2，持續靜脈泵輸注48 h，每2周重復。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批號：130307132），1500 mg/m2，分2次口服，d1～14；每3周重復。實驗組：在奧沙利鉑化療每周期同時加用神經節苷脂（齊魯制藥有限公司，批號：4050051FN）40 mg溶入5%葡萄糖溶液或生理鹽水250 ml，靜脈滴注，化療前1 d、化療當日及第2天。對照組：呋喃硫胺片（杭州民生藥業集團有限公司，批號：T13J533）50 mg，3次/d，與首次使用奧沙利鉑當日開始口服至末次奧沙利鉑使用后1個月。

1.3 評價標準

奧沙利鉑的神經毒性評價標準采用Levi專用感覺神經毒性分級標準[1]。①0級：無；②1級：1周內可完全消退的感覺異常或遲鈍；③2級：感覺異常或遲鈍，3周內可完全消退；④3級：感覺異常或遲鈍，3周內不能完全消退；⑤4級：感覺異常或遲鈍，伴有功能障礙。

姑息化療患者的療效采用實體瘤療效評價標準（RECIST）1.0版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和疾病進展（PD），統計客觀有效率（RR=CR+PR）、疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）和中位無進展生存時間（PFS）。

兩組患者的化療相關性不良反應參照《抗腫瘤藥物亞急性毒性反應分度標準》[2]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行分析，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，中位PFS采用Kaplan-meier進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1兩組患者化療后周圍神經毒性情況的比較

兩組患者均完成4個周期化療，均未出現Ⅳ級周圍神經毒性反應，實驗組Ⅱ級和Ⅲ級周圍神經毒性發生率低于對照組，兩組周圍神經毒性情況比較，差異有統計學意義（P<0.05

2.2兩組患者化療相關性不良反應發生率的比較

兩組患者各級中性粒細胞減少、惡心、嘔吐、血紅蛋白減少、腹瀉發生率相似，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。在采用XELOX方案治療的患者中未觀察到手足綜合征的發生，可能與卡培他濱給藥劑量較低有關。

2.3兩組患者治療效果的比較

在較短的觀察、隨訪時間內未觀察到腫瘤復發中位時間。實驗組中CR 3例，PR 6例，SD 16例，PD 15例；對照組CR 2例，PR 3例，SD 19例，PD 14例。兩組RR和DCR比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。觀察組PFS為5.4個月，對照組為4.6個月，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

周圍神經毒性包括急性神經毒性和累積性神經毒性，是奧沙利鉑的劑量限制性毒性[3-4]，嚴重影響患者生活質量，目前尚無有效的防治方法[5-6]。

奧沙利鉑所致的周圍神經毒性的機制有電壓門控性Na+通道障礙、軸突神經病變、脊神經后根神經節損傷、神經生長因子下調等學說[7-9]。防治奧沙利鉑神經毒性的藥物中鈣鎂合劑被證實有效，但由于它可能通過螯合奧沙利鉑代謝產物中的草酸鹽而降低奧沙利鉑的治療效果[10]，美國2008年NCCN指南已不建議使用鈣鎂合劑來預防奧沙利鉑的神經毒性。因此本研究選用臨床上最常用的B族維生素中的長效維生素B1（呋喃硫胺片）作為對照藥物。

神經節苷脂是正常細胞膜的組成成分[11]，具有以下作用：①通過增加細胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+/Mg2+-ATP酶活性穩定細胞膜結構和功能[12]；②促進神經組織再生和恢復，改善神經傳導；③調節相關基因表達，抑制細胞凋亡，促進受損神經細胞的代謝；④減少自由基對神經細胞的損傷，對損傷后繼發性神經退化起到保護作用[13-14]；⑤與神經細胞膜結合后增強神經增長因子的功能，促進神經再生；⑥降低興奮性氨基酸的神經毒性作用，抑制其受體的病理性興奮。神經節苷脂的以上神經保護機制針對奧沙利鉑的急慢性神經毒性產生的各個方面而不影響其抗腫瘤機制，所以理論上不影響奧沙利鉑的抗腫瘤效果[15]。

本研究結果顯示，神經節苷脂與B族維生素比較，能降低奧沙利鉑所致周圍神經毒性且化療相關性不良反應發生率相似，顯示神經節苷脂不會增加化療的不良反應。療效方面，實驗組和對照組在較短的觀察、隨訪時間內RR、DCR、PFS等比較，差異均無統計學意義，初步證實神經節苷脂不影響奧沙利鉑抗腫瘤效果，但本研究樣本量少，觀察時間較短，尚需大樣本隨機雙盲實驗進一步驗證。

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（收稿日期：2016-12-20 本文編輯：顧雪菲）