雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

沈永奇,黃軍,陳超庭,斯韜,王志祥,謝華東,孔祥應,劉金娥,韓朝穩

(1.廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院腫瘤科，廣西 柳州 545007；2.貴陽中醫學院第三附屬醫院腫瘤科，貴州 都勻 558004;3.廣西科技大學第二附屬醫院化療二科,廣西 柳州 545006;4.廣西中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤二科,廣西 柳州 545001;5.廣西中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤一科,廣西 柳州 545001;6.廣西壯族自治區柳州市融水縣人民醫院腫瘤科,廣西 柳州545300)

雷替曲塞聯合奧沙利鉑治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

沈永奇1,黃軍2,陳超庭3,斯韜4,王志祥5,謝華東6,孔祥應2,劉金娥1,韓朝穩1

(1.廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院腫瘤科，廣西 柳州 545007；2.貴陽中醫學院第三附屬醫院腫瘤科，貴州 都勻 558004;3.廣西科技大學第二附屬醫院化療二科,廣西 柳州 545006;4.廣西中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤二科,廣西 柳州 545001;5.廣西中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤一科,廣西 柳州 545001;6.廣西壯族自治區柳州市融水縣人民醫院腫瘤科,廣西 柳州545300)

目的：探討雷替曲塞聯合奧沙利鉑(RALOX)應用于中晚期原發性肝癌(PLC)的療效及藥物毒性反應。方法：選取34例中晚期PLC患者為觀察組，對其進行RALOX方案化療，將同期符合化療條件但行對癥支持治療的36例中晚期PLC非化療患者納入對照組。每2個周期評價客觀緩解率(OR)、疾病控制率(DCR)、中位生存時間(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、1年存活率(SR)及毒副反應。結果：觀察組的OR、DCR、mOS及mPFS均明顯優于對照組(P<0.05)；化療毒副反應多為輕中度消化道反應、腎毒性、肝毒性、骨髓抑制、周圍神經毒性，經積極處理以上毒副反應均可緩解。結論：RALOX方案對中晚期PLC安全有效，具有良好的病情控制和生存獲益，毒副反應可耐受，值得臨床推廣應用。

原發性肝癌; 奧沙利鉑; 雷替曲塞; 化療

原發性肝癌(PLC)是常見的惡性腫瘤之一，在我國惡性腫瘤發病率中居第4位[1]，占全球肝癌死亡病例數的51%[2-3]，患者總體5年生存率不到5%[4]。手術切除及介入治療是治療肝癌最有效手段，但多數肝癌患者就診時已處于中晚期，失去手術及介入治療的最佳時機。以索拉菲尼為代表的分子靶向藥物為中晚期肝癌的一線治療藥物，但其客觀療效依然較低，延長生存期也只有2個多月[5-6]，且價格昂貴。化療逐漸成為主要的治療手段，但目前尚無標準的化療方案。本研究將雷替曲塞聯合奧沙利鉑(RALOX方案)應用于中晚期PLC患者，與同期符合化療條件但行對癥支持治療者比較，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年7月至2015年7月廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院、貴陽中醫學院第三附屬醫院、廣西科技大學第二附屬醫院、廣西中醫藥大學第三附屬醫院和廣西柳州市融水縣人民醫院等6個腫瘤中心34例接受RALOX方案化療的中晚期PLC患者為觀察組，將同期符合化療條件但不同意化療、要求行對癥支持治療的36例中晚期PLC患者納入對照組。納入標準：①臨床、甲胎蛋白水平(AFP)、影像學或病理學證實為中晚期PLC，既往未接受全身化療者；②具有可測量病灶(CT診斷≥2 cm)，可測量病灶影象診斷時間<15 d；③年齡15～70歲；④Karnofsky評分≥60；⑤預計生存期≥3個月；⑥有隨訪可能；⑦心臟功能、肝腎功能及血象基本正常；⑧患者簽署知情同意書。排除標準：①患者伴有其他惡性腫瘤；②伴有嚴重的活動性感染或嚴重的心肝腎和造血系統疾病；③患者無可測量或可評價的病灶；④依從性差；⑤患者要求終止治療，尚不能評價療效和不良反應者；⑥臨床資料不全者。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

觀察組行RALOX方案化療，具體用法為：雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司生產)3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1；奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司生產)130 mg/m2，靜脈滴注3 h,d1，21 d為1個周期，至少完成2周期。對照組行對癥支持治療。

1.3 療效評價

治療前進行基線評價，包括CT、磁共振成像(MRI)、AFP等。療效評價在治療后每42 d進行(RALOX方案2周期，FOLFOX4方案3周期)，采用實體腫瘤評價標準RECIST 1.1進行評價。按WHO標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。毒性反應評價按NCI標準分為0～IV級。評價目標包括客觀緩解率(OR)、疾病控制率(DCR)、中位生存時間(mOS)、中位無進展生存期(mPFS)、1年存活率(SR)及毒副反應。OR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。每2個治療周期前入院行影像學、AFP復查，電話隨訪間隔為半月，總隨訪時間為12個月。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。OR、DCR、1年SR采用χ2檢驗，mOS和PFS采用Log-rank檢驗并繪制Kaplan-Mweier生存曲線，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者平均年齡、性別、肝功能分級等一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者療效比較

Child-PughA組患者完成化療29例，其中PR6例，SD11例，PD12例，OR6例(20.7%)，DCR為17例(58.6%)，mOS為7.6個月, mPFS為3.7個月，1年SR為8例(27.6%)；Child-Pugh B組患者完成化療31例，其中PR4例，SD9例，PD18例，OR為4例(12.9%)，DCR為13例(41.9%)，mOS為6.7個月, mPFS為3.1個月，1年SR為5例(16.1%)。兩組均無取得CR的患者。兩組患者療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組OS、PFS生存曲線見圖1-2。

2.3 化療毒副反應

比較Child-Pugh A組與B組各種不良反應發生率分別為：消化道反應(38.7%vs.72.4%)、腎毒性(12.9%vs.10.3%)、肝毒性(32.3%vs.62.1%)、骨髓抑制(45.2%vs.48.3%)、心臟毒性(6.5%vs.27.6%)、周圍神經毒性(29.0%vs.51.7%)及手足綜合癥(9.7%vs.48.3%)，上述不良反應中Child-Pugh A組的消化道反應明顯低于B組(P<0.05)。兩組嚴重的(Ⅲ-Ⅳ度)不良反應發生率分別為：消化道反應9(.7%vs.24.1%)、腎毒性(0vs.0)、肝毒性(6.5%vs.20.7%)、骨髓抑制(12.9%vs.10.1%)、心臟毒性(0vs.10.3%)、周圍神經毒性(6.5%vs.6.9%)及手足綜合癥0vs. 10.3%。經積極處理，以上不良反應均可緩解。

3 討論

長期以來，中晚期肝癌化療療效不佳且不良反應較大，很多患者拒絕化療，醫務人員對這部分患者也并不積極推薦化療。肝癌細胞對化療藥物具有普遍耐藥性，傳統化療方案療效較差，是由于晚期肝癌患者具有較大的腫瘤負荷，此時肝癌的大多數細胞，不處在增殖周期，對化療不敏感；大多數肝癌細胞表達有較高的多藥耐藥基因，使肝癌對化療存在固有的耐藥性。同時原發性肝癌患者本身有基礎肝臟疾病(肝炎、肝硬化等)，肝功能已有損害，而化療藥物多經肝臟代謝，故不良反應較大，一定程度上限制了化療藥物的劑量強度，從而限制了化療作用[7-8]。

Child-Pugh肝功能分級系統在臨床上廣泛用于評估肝硬化患者肝功能儲備，肝癌患者肝功能儲備評估也常采用。本研究采用聯合化療治療中晚期PLC患者72例，無法耐受化療不良反應而退出12例(16.7%)。其中Child-Pugh A組退出化療2例(6.5%)，Child-Pugh B組退出化療10例(24.4%)，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。Child-Pugh A組共完成211周期化療，平均每例患者完成7.3周期；Child-Pugh B組共完成217周期化療，平均每例患者完成7.0周期。提示肝功能儲備為Child-PughB組的中晚期PLC患者對聯合化療的耐受性比Child-PughA組患者要差。在療效上，兩組患者均能從化療中獲得較好的疾病控制率及臨床獲益，但Child-Pugh B組患者比Child-Pugh A組有下降趨勢，未能得出統計學差異，可能與入組病例數太少有關。在不良反應方面，兩組多為輕、中度，經積極處理可緩解，Child-Pugh B組患者消化道反應、肝毒性、心臟毒性、周圍神經毒性、手足綜合癥的發生率和與嚴重程度均比A組重，腎毒性、骨髓抑制兩組相當。較重的不良反應，如嚴重心臟毒性、手足綜合征等，大多數發生在Child-Pugh B組。提示肝功能較差可能導致較明顯的化療不良反應，而療效下降也可能與患者因不良反應而無法耐受更多的化療周期有關。RALOX方案與FOLFOX4方案近年來被廣泛應用于食管癌[9]、胃癌[10]、結直腸癌[11-12]，其不良反應輕于兩方案對晚期PLC的治療，可能與肝癌患者肝功能不良、腹水、對藥物生物轉化能力下降有關[13]。

綜上所述，Child-Pugh A和B的中晚期PLC患者均能從化療中獲得較好的疾病控制率及臨床效果，但Child-Pugh B的患者比Child-Pugh A的患者化療耐受性差，療效有下降趨勢，不良反應也較重。提示聯合化療可能不是治療Child-Pugh B 中晚期PLC患者的最佳選擇，對這類患者的單藥化療或許是我們下一步的研究方向。當然，本研究是局部地區，樣本較小、參加的腫瘤中心較少的多中心臨床研究，其結論尚待大樣本的多中心臨床研究進一步證實。

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(學術編輯：趙妍麗)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

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作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Clinical study of raltitrexed combined with oxaliplatin in the treatment of middle and advanced primary liver cancer

SHEN Yong-qi1,HUANG Jun2,CHEN Chao-ting3,SI Tao4,WANG Zhi-xiang5,XIE Hua-dong6,KONG Xiang-ying2,LIU Jin-e1,HAN Chao-wen1

(1.DepartmentofOncology,LiutieCentralHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Liuzhou545007,Guangxi;2.DepartmentofOncology,TheThirdAffiliatedHospitalofGuiyangCollegeofTraditionalChineseMedicine,Duyun558004,Guizhou;3.No.2DepartmentofChemotherapy,TheSecondAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofScienceandTechnology,Liuzhou545006,Guangxi;4.No.2DepartmentofOncology,TheThirdAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou545001,Guangxi;5.No.1DepartmentofOncology,TheThirdAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou545001,Guangxi;6.DepartmentofOncology,People’sHospitalofRongshuiCounty,Liuzhou545300,Guangxi,China)

Objective：To explore the clinical efficacy and drug-toxic reactions of raltitrexed combined with oxaliplatin (RALOX) in the treatment of middle and advanced primary liver cancer (PLC).Methods：A total of 34 patients with middle and advanced PLC were selected as the observation group and treated with RALOX protocol,and another 36 patients with middle and advanced PLC in corresponding period and treated with symptomatic support treatment were took as the control group.Objective remission rate (OR),disease-control rate (DCR),median survival rate (mOS),median progression-free survival (mPFS),1-year survival rate (SR) as well as toxic and adverse reactions were evaluated every 2 cycle.Results：The observation group was notably better than the control group in OR,DCR,mOS and mPFS (P<0.05).The chemotherapy-induced toxic and adverse reactions were mainly mild and moderate gastrointestinal reactions,renal toxicity,liver toxicity,myelosuppression and peripheral nervous toxicity,which were relieved after positive treatment.Conclusions：RALOX protocol is safe and effective in the treatment of middle and advanced PLC,has excellent disease control and survival benefits,and is tolerable in toxic and adverse reactions,thus deserving to be widely applied in clinic.

Primary liver cancer;Oxaliplatin;Raltitrexed;Chemotherapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.016

廣西衛計委科研項目(Z2014408)；柳州市科技攻關項目(2014J030424)

2016-11-20

沈永奇(1974-)，男，副主任醫師。E-mail: gxnnsyq@163.com

沈永奇，E-mail：gxnnsyq@163.com

時間：2017-3-6 21∶07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2107.032.html

1005-3697(2017)01-0057-03

R735.1

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