脂肪酸對胰腺β細胞功能及凋亡影響的研究進展

李建寧，馬立榮，楊怡

(1寧夏醫科大學基礎醫學院，銀川 750004；2寧夏醫科大學內分泌研究所)

脂肪酸對胰腺β細胞功能及凋亡影響的研究進展

李建寧1,2，馬立榮1,2，楊怡1,2

(1寧夏醫科大學基礎醫學院，銀川 750004；2寧夏醫科大學內分泌研究所)

脂肪酸特別是高濃度脂肪酸對胰腺β細胞存在脂毒性作用，通過細胞內外的多種機制與途徑的介入(細胞外可通過受體、激素等作用；細胞內可通過線粒體功能障礙、內質網應激、氧化應激、神經酰胺合成、自噬等；細胞核內可通過細胞核受體與細胞周期)，導致胰島β細胞凋亡與功能障礙。

脂肪酸；胰腺β細胞；功能障礙；細胞凋亡

肥胖是糖尿病重要的發病危險因素，常被作為代謝綜合征的一部分，同時伴隨著血脂紊亂和血液循環中瘦素及其他細胞因子(如腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-1等)的變化。這些變化不僅與胰島素敏感性有關，還影響著胰腺β細胞的存活和功能。脂肪酸與胰腺β細胞的凋亡及胰島素再生、降解、分泌關系的研究都證明了脂毒性的存在[1,2]。現就脂肪酸在胰腺β細胞細胞外、胞質及胞核三個方面的作用，綜述脂肪酸對胰腺β細胞功能及凋亡的影響。

1 脂肪酸在胰腺β細胞胞外的作用

脂肪酸對胰腺β細胞的作用需要很多細胞外因素的介導，包括受體、生長因子與激素、細胞炎性介質等。

G蛋白偶聯受體(GPRs)家族已經成為治療糖尿病的一大類新靶點。GPR40也稱為游離脂肪酸(FFA)受體1(FFAR1)，在胰腺β細胞中表達并介導中長鏈FFA引起的胰島素分泌[3]。已有研究[4]發現，GPR40在2型糖尿病(T2DM)患者胰腺β細胞中表達下降。GPR40的激動劑CNX-011-67在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型大鼠中能夠增加葡萄糖的應答反應、胰島素分泌和含量[5]。GPR40被認為是T2DM的治療靶點，成為未來治療T2DM的新藥[6]。有研究發現，在內源性長鏈FFA和一系列合成配體偶聯激活GPR40的過程中，會導致腸促胰島素的分泌，而腸促胰島素具有保護胰腺β細胞對抗脂毒性的功能，同時對葡萄糖穩態有益處[7]。除了GPR40外，脂肪酸還通過GPR78、GPR119、GPR120等受體作用于胰腺β細胞[3]。

催乳素、雌激素、腸促胰島素等具有保護胰腺β細胞對抗脂毒性的功能；而炎性介質與脂毒性協同作用損傷胰腺β細胞，這些因素影響下的脂毒性效應通常在高血糖情況下表現更充分。已有研究表明，催乳素通過激活Jak-Stat通路保護脂毒作用下的β細胞[8]。在人類胰島中，腸促胰島素激素[主要包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)]被發現可以促進胰腺β細胞網絡的聯結，而脂質的出現會終斷這種聯結，并影響胰島素分泌[9]。糖尿病小鼠在應用GLP-1拮抗劑與低脂聯合治療中發現：二者聯合應用比單一應用更能增強胰腺β細胞功能，并增加β細胞數量[10]。雌二醇可以調節胰島的脂質合成，敲除內質網雌激素α受體后的小鼠β細胞容易在脂毒條件下發生功能障礙[11]。炎癥會通過多種機制影響胰腺β細胞的生存與功能，FFA可以直接激活炎癥通路，產生促進炎癥的毒性作用。有研究[12]發現，棕櫚酸處理β細胞后，通過TLR4-Myd88通路增加細胞因子水平并促進炎性巨噬細胞聚集。在胰島的體外實驗中發現,高脂喂養并應用棕櫚酸處理后，胰島中M1型巨噬細胞的遷移抑制因子數量增加，去除M1型巨噬細胞后會減少胰腺β細胞的脂毒性[13]。也有研究發現，阻斷INS-1細胞系的棕櫚酸化可以減少胰腺β細胞中細胞因子誘導的氧化應激與氮化應激[14]。由此可見，脂毒性可以促進與增強胰島的炎癥過程，通過調控胰腺胰島β細胞的炎癥過程可能是糖尿病治療的又一個途徑。

2 脂肪酸在胰腺β細胞胞質中的作用

脂肪酸在胰腺β細胞胞質中通過線粒體功能障礙、內質網應激、氧化應激、神經酰胺合成及自噬等因素發揮影響凋亡及功能障礙的作用，5種因素相互聯系、制約，共同作用于胰腺β細胞功能損傷過程中，其中自噬作為一種新的細胞質脂毒性機制受到越來越多的重視。

2.1 線粒體功能障礙 FFA誘導的β細胞凋亡與Akt磷酸化水平下調有關。有研究發現激活Akt磷酸化可以下調Bad表達、減少Cyt C釋放、抑制Caspase-9的活化，從而抑制β細胞的凋亡[15]。有研究[16]發現，棕櫚酸處理會降低Bcl-2表達，同時增加Bax表達，最終導致線粒體通透性增加、半胱氨酸蛋白酶激活和細胞核去斷裂。已經證實Bax作為FoxO1的一個下游靶基因，介導FoxO1在脂毒性細胞凋亡中的作用[17]。

2.2 內質網應激 飽和脂肪酸在胰腺β細胞內具有誘發內質網應激的作用。內質網應激通常會通過3種膜蛋白引起信號通路激活，比如飽和脂肪酸作用于肌醇依賴性激酶1α(IRE1α)后通過磷酸化而激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)，繼而引起細胞凋亡[18]。在人類胰島中，棕櫚酸可以通過激活JNK促進胰腺β細胞凋亡[19]。在與內質網應激相關的眾多因子中，CHOP和JNK的激活一直被視為是脂毒性的關鍵調節靶點。

2.3 氧化應激 棕櫚酸在胰腺β細胞內可以通過轉錄因子2(TCF2)介導PI3K/AKT和MEK/ERK的激活，繼而誘導ROS生成[15]。高濃度ROS會觸發細胞內的氧化應激，造成氧化損傷導致線粒體功能喪失，最終引發細胞凋亡。例如H2O2等形式的ROS可以直接氧化修飾Bax蛋白上第62位和126位的半胱氨酸殘基，激活Bax并使其向線粒體轉位，引發胰腺β細胞凋亡[20]。FFA也可以誘導一氧化氮合酶(NOS)的表達，引起NO的生成增多，導致細胞分泌胰島素功能障礙，而應用誘導型NOS(iNOS)抑制劑可以減輕胰島素分泌缺陷[21]。

2.4 神經酰胺合成 血漿FFA水平持續升高，可導致胞質內脂酰CoA升高，進而促進軟脂酰CoA及神經酰胺生成。神經酰胺由軟酯酰CoA與絲氨酸在絲氨酸棕櫚酰轉移酶(SPT)的催化下生成。神經鞘磷脂(主要為神經酰胺)通過SAPK/JNK信號轉導途徑引起細胞凋亡已經得到了共識。有研究報道神經酰胺可激活p53，其轉錄調節作用抑制Bcl-2的表達，啟動Bax、p21/wafl、GADD45等下游基因的表達，誘導和增加胰腺β細胞凋亡[22]。

2.5 自噬 棕櫚酸在大鼠與人類的胰腺β細胞中能夠增強自噬，并且與內質網腫脹相關[23]。另有研究發現，在大鼠及小鼠胰腺β細胞中Atg 7過表達會增加細胞對棕櫚酸引起的自噬的敏感性，而敲除Atg 7顯示出胰腺β細胞具有內質網損傷適應性，同時增強對內質網應激的敏感性[24,25]。盡管脂肪酸會增加自噬小體，繼而增加自噬，但相關動力學研究[26]發現，用油酸或棕櫚酸處理后，自噬流動性是減少的。有研究[27]發現脂肪酸還可能通過JNK在胰腺β細胞中引起自噬過程。自噬作為一種新的細胞質脂毒性機制正在受到越來越多的關注。

3 脂肪酸在胰腺β細胞核內的作用

細胞核內的脂肪酸毒性效應常通過細胞核受體與細胞周期體現。過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)是細胞核受體，也是分化、發育與代謝中調控多種基因的轉錄因子。如PPARγ激活通過增加FFAR1的表達促進胰島素分泌，后者屬于β細胞分化基因，還會激活包括通路上的葡萄糖轉運體、磷脂酶C等。肥胖小鼠中PPARα過表達可以在不影響β細胞數量的情況下維持胰島素的分泌[28]。有一種假說認為，脂毒性通過抑制胰腺β細胞增殖，阻止細胞數量擴增，繼而導致胰島素分泌受損和β細胞死亡。還有研究[29]發現，增加甘油三酯在血循環中的濃度，可以減少葡萄糖誘導的小鼠β細胞增殖。在進行小鼠胰腺β細胞原代培養時，FFA也可以減少其增殖[30]。另有研究結果則相反,胰腺β細胞增殖在高脂喂養的小鼠中是增加的，但這種增加是直到β細胞增殖開始后FFA才開始的，胰腺β細胞增殖也許是由其他相關過剩營養物質的改變所導致的。體內(血液與細胞內)脂質的出現通過細胞核作用促進還是阻止β細胞增殖仍然是未知的。

脂肪酸，特別是高濃度脂肪酸對胰腺β細胞存在脂毒性作用，通過細胞內外的多種機制與途徑的介入，導致胰島β細胞凋亡與功能障礙。不同的損傷因子會通過不同的通路導致胰腺β細胞凋亡，意味著在糖尿病等疾病的發生與發展中阻止進行性胰腺β細胞損失是困難的。鑒于胰腺β細胞的特殊結構與功能，了解脂肪酸與其之間的分子機制有著重要意義，同時也可為臨床針對肥胖、糖尿病等篩選出更有效的治療。

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國家自然科學基金資助項目(81670798)。

楊怡(E-mail： yangyi74322@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.039

R587.1

A

1002-266X(2017)22-0106-03

2016-10-08)