新輔助介入動脈化療對宮頸癌組織基質細胞衍生因子1及其受體表達的影響

王成德，王愛，劉杭

(濰坊市益都中心醫院，山東青州262500)

宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤，多見于40～49歲的婦女。目前，化療已成為治療宮頸癌的重要手段之一。新輔助化療是在對腫瘤進行手術或放療前先進行2～3個療程的化療方法，能夠明顯提高手術切除率、降低腫瘤浸潤及淋巴結轉移等的發生風險[1]。根據給藥途徑不同可分為新輔助介入動脈化療與新輔助靜脈化療，新輔助介入動脈化療是通過直接對腫瘤供血動脈灌注化療藥物，相比于新輔助靜脈化療，其優勢在于一方面增加了局部的藥物濃度，另一方面降低了全身的藥物濃度。基質細胞分泌的基質細胞衍生因子1(SDF-1)是一種趨化因子，可以激活和吸引白細胞及其他免疫細胞。CXCR4是SDF-1的受體，其在腫瘤細胞的生長、遷移中起著重要作用。研究表明，CXCR4/SDF-1軸可通過激活MAPK通路，調控宮頸癌細胞的黏附能力，進而調控腫瘤細胞基質金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達，使得腫瘤細胞從原發部位更容易脫落，侵襲入細胞外基質和血管，參與宮頸癌的侵襲和轉移[2]。2012年8月～2014年12月，我們對72例行新輔助介入動脈化療的ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者腫瘤組織SDF-1、CXCR4的表達情況進行了檢測，探討新輔助介入化療對宮頸癌組織SDF-1、CXCR4表達的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院就診的72例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，年齡33～56歲、中位年齡44歲。均經宮頸腫瘤組織病理檢查確診，病理類型為鱗癌59例、腺癌11例、腺鱗癌2例。按2009年國際婦產科聯盟(FIGO)分期標準分為Ⅰb期42例、Ⅱa期17例、Ⅱb期13例。納入標準：首次接受治療；腫瘤直徑≥4 cm；婦科檢查示宮頸旁軟組織增厚。隨機分為新輔助介入動脈化療組(治療組)36例和新輔助靜脈化療組(對照組)36例。兩組年齡、病情程度等一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 化療方法 治療組采用新輔助介入動脈化療，經股動脈穿刺插管至對側髂內動脈，造影顯示子宮動脈或腫瘤主要供血動脈，靶血管內注入化療藥物總量的1/2，然后退出導管，在腹主動脈成袢后插入同側髂內動脈，造影顯示子宮動脈或腫瘤主要供血動脈，靶血管內注入剩余的化療藥物。對鱗癌患者采用長春新堿1 mg/m2+博來霉素25 mg/m2+順鉑60 mg/m2+絲裂霉素10 mg/m2的化療方案，對腺鱗癌及腺癌患者采用阿霉素30 mg/m2+順鉑70 mg/m2的化療方案。對照組采用長春新堿1 mg/m2+博來霉素25 mg/m2的介入靜脈化療方案。兩組均間隔2周后重復一次給藥。

1.3 近期療效評價 化療結束2周后，由兩位婦科醫師進行常規婦科檢查，同時行盆腔MR檢查，綜合評定化療的近期療效。完全緩解(CR)為腫瘤全部消失，且沒有發生新病灶；部分緩解(PR)為腫瘤縮小>50%，且沒有發生新病灶；病灶穩定(SD)為腫瘤大小改變≤25%，且沒有發生新病灶；疾病進展(PD)為腫瘤體積無明顯縮小，有新病灶發生。以CR+PR計總有效率評價近期療效。

1.4 化療不良反應評估 采用WHO有關抗癌藥不良反應的分度標準，分為 0～4 度。分別觀察惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應，每周復查血常規1～2次、肝腎功能1次。計算2度及以上不良反應的發生率。

1.5 宮頸癌組織SDF-1、CXCR4蛋白表達檢測 采用免疫組織化學SP法。收集術前宮頸活檢組織及化療后手術切除的宮頸癌組織，制備5 μm厚切片，依次進行脫蠟水化、抗原修復、孵育、顯色、復染、分化封片等處理。然后用高倍顯微鏡進行觀察、計數，依據染色強度和陽性細胞所占百分比分別進行評分，兩項相加得出綜合評定結果。①染色強度評分：0分為沒有染色；1分為染色呈淡黃色；3分為染色呈黃色至棕黃色；2分為染色強度介于淡黃色與黃色之間。②陽性細胞百分比評分：0分為陽性細胞≤10%；1分為陽性細胞>10%～25%；2分為陽性細胞>25%～50%；3分為陽性細胞>50%。總積分=陽性細胞百分比評分+染色強度評分。以總積分0～3分為陰性，≥4分為陽性。

1.6 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件，計數資料比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 對照組CR 2例、PR 29例、SD 5例、PD 0例、總有效率為86.11%，治療組分別為5、28、3、0例及91.67%，兩組近期療效差異無統計學意義(P>0.05)。治療組發生2度及以上不良反應25例，發生率為69.4%，對照組發生2度及以上不良反應34例，發生率為94.4%，治療組化療期間不良反應發生低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組化療前后宮頸癌組織SDF-1及CXCR4蛋白表達比較 治療組化療前SDF-1蛋白陽性29例、化療后陽性20例，化療后SDF-1蛋白陽性表達率低于化療前(P<0.05)。治療組化療前CXCR4蛋白陽性30例、化療后陽性21例，化療后CXCR4蛋白陽性表達率低于化療前(P<0.05)。對照組化療前SDF-1蛋白陽性30例、化療后陽性20例，化療后SDF-1蛋白陽性表達率低于化療前(P<0.05)。對照組化療前CXCR4蛋白陽性29例、化療后陽性19例，化療后CXCR4蛋白陽性表達率低于化療前(P<0.05)。兩組化療后SDF-1及CXCR4表達差異均無統計學意義(P均>0.05)。

3 討論

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌，并呈年輕化的趨勢[3]。宮頸癌的發病因素很多，其中高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續感染是宮頸癌的主要危險因素。HPV是一種球形DNA病毒，能導致人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，其有很多不同的類型，其中HPV-16是導致宮頸癌的主要亞型。研究表明，HPV-16可以通過提高CXCR4的運動能力來誘導趨化因子CXCR4的高表達，進而刺激表達活躍的細胞系在人工基底膜的侵入，從而促進腫瘤的轉移[4,5]。

宮頸癌的治療方式主要以手術和放療為主，但是對于宮頸癌Ⅱb期及以上分期患者，其5年生存率約在50%[6]。隨著化療藥物的不斷更新、給藥途徑和給藥方法的不斷改善，化療已從姑息治療轉變為治療宮頸癌的重要手段之一。目前新輔助化療已經成為最常用的化療方法，其給藥途徑主要有靜脈全身給藥和介入動脈給藥兩種方式，其中新輔助介入動脈化療其原理是應用血管性介入技術,在動脈內超選擇性插管進行相應的化療，包括單純動脈化療藥物灌注及動脈化療栓塞等。這樣避免了藥物第一次經過肝腎等組織時的首過效應，并減少了藥物與血漿蛋白結合而失活的可能，可有效提高局部組織化療藥物血藥濃度,使抗癌藥物效價顯著上升[7～9]，因而更有利于提高化療療效，并且不良反應發生率低。劉萍等[10]研究表明，介入動脈化療后癌組織內化療藥物的峰值較靜脈化療高2.1倍，曲線下面積是靜脈化療的1.7倍。腫瘤供血動脈完全栓塞后，腫瘤達到了去血管化，腫瘤體積顯著縮小，腫瘤與周圍組織的粘連減輕，便于手術分離，可以降低術中出血，從而提高腫瘤的手術切除率。本研究發現，兩組近期療效差異無統計學意義，分析原因一方面與病例數少有關，另一方面與未對后續手術治療效果進行評價、無法觀察兩種方法對手術治療的影響有關。但是治療組患者化療期間2度及以上不良反應發生率低于對照組，分析原因為新輔助介入動脈化療在增加局部藥物濃度的同時減少了全身的藥物濃度，從而明顯降低了患者的不良反應發生率。

SDF-1是一種骨髓基質細胞的分泌型因子，對淋巴細胞的生長分化具有重要作用，其具有多種生物學功能，能夠顯著趨化CXCR4。研究發現，腫瘤細胞能夠分泌SDF-1，促進腫瘤組織內血管的形成和腫瘤細胞的遷移，從而導致腫瘤的快速生長，因此SDF-1、CXCR4的水平可以反映腫瘤的活性。本研究所用的化療藥物順鉑能夠破壞DNA的結構和功能，阿霉素能夠干擾DNA和RNA的合成，博來霉素能夠引起DNA鏈的斷裂，長春新堿主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的行成，還可干擾蛋白質代謝及抑制RNA多聚酶的活力，均對DNA和(或)RNA有一定的破壞作用。本研究發現，治療組術后宮頸癌組織SDF-1、CXCR4陽性表達率均低于術前，表明新輔助介入動脈化療能顯著降低宮頸癌組織中SDF-1和CXCR4蛋白的表達，進而抑制腫瘤細胞的增殖及轉移。

綜上所述，新輔助介入動脈化療治療晚期宮頸癌臨床療效好，不良反應少，是一種安全有效的給藥途徑，值得臨床推廣應用。