亞臨床甲亢對2型糖尿病患者不良心血管事件的影響

許小進，耿金，胡婷婷，周莉，陸衛平

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院，江蘇淮安223300)

亞臨床甲狀腺功能亢進(以下簡稱亞臨床甲亢)是指游離T3及T4正常，而促甲狀腺激素(TSH)水平低于正常值下限(即<0.45 mIU/L)的特殊類型甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)，往往不伴有臨床癥狀。近年研究發現，亞臨床甲亢與心源性死亡及全因死亡相關[1～3]。Collet等[4]研究發現，亞臨床甲亢可能增加心源性死亡的發生風險。糖尿病患者常出現甲狀腺功能的異常，并且糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與胰島素抵抗程度及TSH水平存在正相關[5,6]。而糖尿病患者更易合并冠心病[7]。但目前糖尿病患者合并亞臨床甲亢時對冠心病發病的影響尚不明確。我們觀察了2011年1～10月561例2型糖尿病(T2DM)患者亞臨床甲亢的發生情況，并隨訪5年觀察亞臨床甲亢的轉歸，探討合并亞臨床甲亢對糖尿病患者不良心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1～10月于我院住院治療的T2DM患者561例，男292例、女269例，年齡(58.28±13.25)歲。診斷均符合我國糖尿病指南[8]中T2DM的診斷標準。入院時檢測甲狀腺激素，以TSH 0.45～4.5 mIU/L，T3、T4正常為甲狀腺功能正常；以TSH<0.45 mIU/L，T3和T4正常診斷為亞臨床甲亢。入院時共診斷亞臨床甲亢61例、甲狀腺功能正常465例。排除標準：①口服碘劑、甲狀腺素片或其他任何可能影響甲狀腺功能的藥物；②甲狀腺切除或部分切除術后；③甲狀腺癌或垂體下丘腦病變；④酮癥酸中毒或高血糖高滲透壓綜合征；⑤嚴重心衰、惡性腫瘤等影響短期預后的疾病；⑥隨訪期間失訪。收集患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、冠心病病史及入院時空腹血糖、HbA1c資料。

1.2 亞臨床甲亢轉歸隨訪 所有患者于入院隨訪至2016年4月，平均隨訪5年。隨訪結束時復查甲狀腺功能，觀察亞臨床甲亢的轉歸。由于目前對亞臨床甲亢是否進行治療的意見尚不統一[9]，本研究未對亞臨床甲亢患者采取抗甲亢治療。

1.3 不良心血管事件評價 隨訪結束時，評價亞臨床甲亢與甲狀腺功能正常患者的不良心血管事件(包括冠脈事件、新發房顫)及全因死亡發生情況。主要終點事件為隨訪期間的冠脈事件，次要終點事件為新發房顫及全因死亡。冠脈事件定義為隨訪期間發生的穩定型心絞痛及急性冠脈綜合征，其診斷根據2007年慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南[10]和2006年急性冠脈綜合征治療指南[11]。心房顫動根據患者病史、心電圖及24 h動態心電圖確診，以入選時未出現、而在隨訪期間新出現的房顫為新發房顫。全因死亡為各種原因導致的死亡事件。

2 結果

2.1 亞臨床甲亢轉歸情況 隨訪至2016年4月，入院時61例亞臨床甲亢患者中，隨訪結束時仍然為亞臨床甲亢41例、臨床甲亢5例、甲狀腺功能恢復正常13例、死亡2例。入院時465例甲狀腺功能正常者中，隨訪結束時甲狀腺功能正常453例、死亡12例。入院時亞臨床甲亢與甲狀腺功能正常患者的全因死亡率差異無統計學意義。

2.2 不良心血管事件結果 隨訪結束時仍為亞臨床甲亢的41例患者中，發生冠脈事件11例(26.8%)、新發房顫4例(9.8%)。隨訪結束時甲狀腺功能正常的453例患者中，發生冠脈事件36例(7.9%)、新發房顫10例(2.2%)。亞臨床甲亢患者的冠脈事件、新發房顫發生率均高于甲狀腺功能正常患者(P分別<0.01、0.05)。

2.3 T2DM合并亞臨床甲亢患者發生冠脈事件的影響因素 年齡≥65歲、有高血壓及冠心病病史、空腹血糖≥7.0 mmol/L及HbA1c≥7.0 mmol/L的T2DM患者合并亞臨床甲亢時，冠脈事件的發生率較甲狀腺功能正常者增高，見表1。多因素回歸示，合并亞臨床甲亢的T2DM患者冠脈事件的發生率是甲功正常者的4.25倍(OR=4.25，95%CI為1.97～9.17，P<0.05)，亞臨床甲亢(OR=3.46，95%CI為1.47～8.14，P<0.01)、HbA1c水平(OR=1.23，95%CI為1.03～1.46，P<0.05)、冠心病病史(OR=2.32，95%CI為1.17～4.62，P<0.05)及年齡(OR=1.05，95%CI為1.02～1.09，P<0.01)是T2DM患者合并亞臨床甲亢時發生冠脈事件的獨立預測因素。

表1 T2DM患者合并亞臨床甲亢與冠脈事件的分層分析(例)

3 討論

亞臨床甲亢是甲狀腺功能亢進癥的一種特殊形式，往往不伴有臨床癥狀及體征，甲狀腺功能檢查僅表現為TSH水平降低。國外報道亞臨床甲亢的發病率為0.6%～1.8%，女性高于男性[12]。糖尿病患者因常伴有代謝紊亂，更易出現甲狀腺功能異常，據報道糖尿病患者亞臨床甲亢的發生率是無糖尿病者的1.67倍[7]，尤其是女性糖尿病患者亞臨床甲亢的發生率是無糖尿病者的3.69倍。糖尿病是冠心病的獨立危險因素，并且預后相對較差。因此，探討糖尿病患者合并亞臨床甲亢后心血管疾病的風險具有重要意義。

亞臨床甲亢多為暫時性的甲狀腺功能異常，目前對于亞臨床甲亢是否需要治療尚無統一意見，也尚無研究表明針對亞臨床甲亢的治療可以改善患者的預后。中國甲狀腺疾病診治指南建議對TSH<正常范圍下限的TSH抑制者可僅行隨訪觀察[9]。既往研究表明，約50%的亞臨床甲亢患者在5年隨訪中其甲狀腺功能可恢復正常，而有部分患者則發展為臨床甲亢[13]。本研究發現，61例合并亞臨床甲亢的T2DM患者隨訪5年后，仍然有41例為亞臨床甲亢，5例進展為臨床甲亢，只有13例甲狀腺功能恢復正常，隨訪5年后甲狀腺功能恢復正常的比例遠低于既往文獻報道的50%，考慮可能與T2DM患者易出現代謝異常、合并甲狀腺功能紊亂而影響亞臨床甲亢的轉歸有關。

目前關于亞臨床甲亢影響心血管系統的機制尚不明確，可能與動脈粥樣硬化的發生發展相關。大規模人群研究發現，亞臨床甲亢患者的頸動脈內膜中層厚度顯著高于甲狀腺功能正常者，并且其斑塊負荷也較重[14,15]。此外TSH水平可能通過影響膽固醇的代謝和凝血功能而促進心血管疾病的發生。除甲狀腺組織外，血管內皮細胞及心肌細胞均有TSH受體的表達，因此，亞臨床甲亢患者較低的TSH水平可能直接影響內皮及心臟功能，最終導致心血管事件的發生[16]。近期的Meta分析表明，亞臨床甲亢患者較甲功正常者的全因病死率高24%，心血管病死率高29%，冠脈事件發生率高21%[4]。Iervasi等[17]對3 121例心臟病患者隨訪32個月，發現合并亞臨床甲亢的心臟病患者心血管死亡風險比甲功正常者高1.32倍，提示合并亞臨床甲亢可增加心臟病患者的心血管死亡風險。但目前對T2DM患者合并亞臨床甲亢時心血管疾病風險的報道較少，尤其在未經治療時，亞臨床甲亢是否會對T2DM患者心血管不良事件的發生有不良影響尚不明確。本研究發現，亞臨床甲亢患者的冠脈事件、新發房顫發生率均高于甲狀腺功能正常患者，入院時亞臨床甲亢與甲狀腺功能正常患者的全因死亡率差異無統計學意義，提示亞臨床甲亢患者的冠脈事件、新發房顫發生率均高于甲狀腺功能正常患者，而是否合并亞臨床甲亢對全因死亡率無顯著影響；隨訪5年時合并亞臨床甲亢的T2DM患者冠脈事件的發生率是甲功正常者的4.25倍，排除各種混雜因素后，亞臨床甲亢仍與冠脈事件獨立相關，提示異常的TSH水平可能參與心血管疾病的發生發展，促進T2DM患者發生不良心血管事件的發生。本研究進一步進行分層分析發現，亞臨床甲亢、HbA1c水平、冠心病病史及年齡均是T2DM患者合并亞臨床甲亢時發生冠脈事件的獨立預測因素，推測亞臨床甲亢、HbA1c水平、冠心病病史及年齡均可增加T2DM患者發生冠脈事件的風險。

綜上所述， 亞臨床甲亢是T2DM患者不良心血管事件的獨立危險因素，可導致冠脈事件、新發房顫的發生率增加，高齡以及合并高血壓、冠心病、高血糖水平均可加重亞臨床甲亢對T2DM患者發生冠脈事件的風險。因此，在臨床工作中需對T2DM患者進行甲狀腺功能的動態監測、并對其轉歸進行評估，尤其是對于甲狀腺功能持續異常的患者，應采取有效的血糖控制、冠心病一級或二級預防，必要時可行抗甲狀腺藥物治療。