高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清MMP-9水平的關(guān)系

劉興宇，甄艷鳳，崔建忠，高俊玲，洪軍

(1唐山市工人醫(yī)院,河北唐山 063000；2華北理工大學基礎(chǔ)醫(yī)學院)

高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清MMP-9水平的關(guān)系

劉興宇1，甄艷鳳1，崔建忠1，高俊玲2，洪軍1

(1唐山市工人醫(yī)院,河北唐山 063000；2華北理工大學基礎(chǔ)醫(yī)學院)

目的 觀察高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的關(guān)系。方法 115例高血壓合并糖尿病腦出血患者，根據(jù)患者有無發(fā)生遲發(fā)性腦水腫分為腦水腫組和無腦水腫組。采用酶聯(lián)免疫吸附法于入院時測定所有患者血清MMP-9，采用多田式公式計算腦水腫體積，采用Pearson相關(guān)分析、多重線性回歸分析分析血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積的關(guān)系。結(jié)果 腦水腫組、無腦水腫組血清MMP-9水平分別為(139.6±20.3)、(119.8±20.4)μg/L，兩組比較P<0.05。Pearson相關(guān)分析顯示，血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積呈正相關(guān)(r=0.46,P<0.05)；多重線性回歸分析結(jié)果顯示，血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積仍呈正相關(guān)(β=0.19,t=2.13,P<0.05)。結(jié)論 高血壓合并糖尿病腦出血后發(fā)生遲發(fā)性腦水腫患者血清MMP-9水平升高，患者血清MMP-9水平越高水腫體積越大。

腦出血；遲發(fā)性腦水腫；基質(zhì)金屬蛋白酶9；高血壓；糖尿病

高血壓腦出血是高致死率和高致殘率的疾病，遲發(fā)性腦水腫是高血壓腦出血的一個重要并發(fā)癥，是引起神經(jīng)功能惡化導致死亡的重要因素，可影響腦出血的預后[1]。部分高血壓腦出血患者常合并糖尿病，導致預后更差。研究顯示，高血糖狀態(tài)下腦組織缺血、缺氧，腦水腫嚴重，顱內(nèi)壓明顯升高，腦血流量減少。另外，高血糖時紅細胞聚積性增強是高血糖致腦梗死面積增大和引起腦水腫加重的重要影響因素[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是一種蛋白水解酶，其高表達可破壞血腦屏障，促進和加重腦水腫[3]，但目前MMP-9與高血壓合并糖尿病腦出血患者發(fā)生遲發(fā)性腦水腫的關(guān)系未見報道。因此本研究觀察了高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清MMP-9水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年1月～2016年2月于唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科住院的高血壓合并糖尿病腦出血患者115例，其中男80例、女35例。入組標準：頭顱CT示出血部位為基底節(jié)區(qū)，首次發(fā)病24 h以內(nèi)入院者；有2型糖尿病、高血壓病史；出血量10～30 mL；入院前未治療，住院時間大于1周；年齡40～80歲。排除標準：蛛網(wǎng)膜下腔、小腦、腦干、腦葉或腦室出血者，基底節(jié)區(qū)腦出血破入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室者；繼發(fā)性腦出血(如顱內(nèi)動脈瘤、腦梗死后出血等)；1周內(nèi)血腫增大或出現(xiàn)腦疝需行手術(shù)治療或放棄治療、死亡者；嚴重感染、嚴重肝心腎功能不全、嚴重消化道出血、惡性疾病晚期、免疫系統(tǒng)疾病者；過敏體質(zhì)者。根據(jù)患者有無發(fā)生遲發(fā)性腦水腫分為腦水腫組和無腦水腫組。遲發(fā)性腦水腫判定標準[4]：高血壓合并糖尿病腦出血患者于住院治療后病情好轉(zhuǎn)，但于住院第7天病情突然加重，復查頭顱CT示血腫已不同程度吸收，較前好轉(zhuǎn)，但血腫外周出現(xiàn)水腫帶，水腫體積較入院當天明顯增加。腦水腫組43例，其中男32例、女11例，年齡(53.8±14.5)歲，BMI(24.7±4.3)kg/m2，SBP(175±20)mmHg，DBP(98±12)mmHg，TC(5.0±1.2)mmol/L，LDL-C(4.6±1.3)mmol/L，HbA1c為10.7%±2.1%，NIHSS評分(10.7±2.2)分、GCS評分(11.4±1.7)分；無腦水腫組72例，其中男48例、女24例，年齡(52.1±14.8)歲，BMI(24.9±3.2)kg/m2，SBP(160±15)mmHg，DBP(93±13)mmHg，TC(5.1±1.3)mmol/L，LDL-C(3.1±1.3)mmol/L，HbA1c為8.8%±2.6%，NIHSS評分(8.3±2.6)分、GCS評分(12.6±1.4)分，兩組SBP、DBP、TC、BMI、LDL-C、HbA1c、NIHSS評分、GCS評分比較，P均<0.05。所有患者均符合第四屆中國腦血管病學術(shù)會議制定的腦血管病診斷標準[4]，并按照美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會腦出血2010年治療指南給予控制血壓、血糖，營養(yǎng)神經(jīng)，使用止血劑，降顱壓，預防應激性潰瘍，抗感染，預防下肢靜脈血栓及對癥等治療。腦水腫組患者除上述治療外，還給予白蛋白、呋塞米或高滲鹽水脫水治療。

1.2 兩組血清MMP-9檢測方法 于入院時采取所有受試者空腹靜脈血2 mL，低溫高速離心機以2 000 r/min低溫離心10 min，吸取血清于1.5 mL的EP管內(nèi)，-80 ℃冰柜凍存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法根據(jù)試劑盒(購自武漢博士德生物試劑公司)說明檢測血清MMP-9水平。

1.3 腦水腫組腦水腫體積計算方法 于住院當天、第7天行頭顱CT掃描，評估血腫體積及部位、有無破入蛛網(wǎng)膜下腔、腦室，有無水腫及中線移位(中線移位>0.5 cm)。采用多田式公式，依據(jù)入院時第1次頭顱CT結(jié)果計算血腫體積，血腫體積(mL)=長(cm)×寬(cm)×高(cm)×π/6。采用多田式公式，依據(jù)住院第7天頭顱CT結(jié)果計算住院第7天水腫半暗帶體積(血腫+水腫體積)。腦水腫體積=水腫半暗帶體積-入院時血腫體積[4]。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MMP-9水平、血腫體積比較 腦水腫組、無腦水腫組血清MMP-9水平分別為(139.6±20.3)、(119.8±20.4)μg/L，兩組比較P<0.05；協(xié)方差分析校正HbA1c、LDL-C、SBP、NIHSS和GCS評分等指標后，腦水腫組血清MMP-9水平仍高于無腦水腫組(F=10.07,P<0.05)。腦水腫組、無腦水腫組血腫體積分別為(21.1±3.3)、(15.6±4.5)mL，兩組比較P<0.05。

2.2 腦水腫組患者血清MMP-9水平與腦水腫體積關(guān)系 腦水腫組腦水腫體積為(34.8±2.1)mL。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平與腦水腫組患者血腫體積(r=0.36,P<0.05)、水腫體積(r=0.46,P<0.05)呈正相關(guān)；以水腫體積為因變量，以MMP-9、血腫體積、HbA1c、TC、LDL-C、BMI、SBP、DBP、性別、年齡等為自變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示血清MMP-9水平與腦水腫組患者水腫體積仍呈正相關(guān)(β=0.19,t=2.13,P<0.05)。

3 討論

高血壓腦出血發(fā)病率高，占整個腦卒中的15%～20%，尤以基底節(jié)區(qū)腦出血常見，其病死率和致殘率高?；颊吣X出血時，腦組織受壓，出現(xiàn)偏癱等，嚴重者出現(xiàn)昏迷、甚至死亡[5]，其原因除血腫本身外，主要是由出血后的遲發(fā)性腦水腫引起。遲發(fā)性腦水腫是高血壓腦出血患者的一個嚴重并發(fā)癥，影響患者預后[1]。合并糖尿病的高血壓腦出血患者預后更差，原因可能為腦出血本身就可以引起應激性血糖升高，加上糖尿病患者對血糖調(diào)節(jié)能力差，高血糖狀態(tài)下，腦組織內(nèi)葡萄糖濃度明顯升高，磷酸腺苷供應不足，葡萄糖的無氧酵解可產(chǎn)生大量的乳酸，影響預后；另外，高血糖狀態(tài)下腦組織缺血、缺氧嚴重，顱內(nèi)壓明顯升高，使得腦血流量減少，且高血糖時紅細胞聚積性增強，均可引起腦水腫加重[2]。

MMPs是一組降解細胞外基質(zhì)蛋白酶，細胞外基質(zhì)是構(gòu)成血管基底膜的主要成分，在一定程度上決定血管的完整性。MMP-9屬MMPs家族中明膠酶類，主要由單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等合成與分泌。MMP-9是一種促炎蛋白酶，在正常腦組織僅有低水平的表達，水平升高與神經(jīng)元損傷、凋亡密切相關(guān)。腦出血時，血腫壓迫腦組織，腦組織缺血缺氧，刺激神經(jīng)細胞、血管內(nèi)皮細胞等合成MMP-9，MMP-9的水平升高又反過來增加血腫體積，壓迫腦組織，導致腦水腫[6]。Abilleira等[7]報道高血壓腦出血患者發(fā)病24 h內(nèi)血清MMP-9水平升高參與腦水腫的發(fā)生。MMP-9抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1可抑制MMP-9活性，腦出血后兩者平衡被破壞，MMP-9表達或活性增加[8]。動物實驗[9,10]也證實，MMP-9在腦出血時腦組織中表達升高，血腦屏障被破壞，促使腦水腫形成。近來也有研究[11,12]顯示，腦出血患者外周血MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，腦水腫組患者血清MMP-9水平高于無腦水腫組，協(xié)方差分析控制相關(guān)指標后，腦水腫組患者血清MMP-9水平仍高于無腦水腫組。高血壓合并糖尿病腦出血患者出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫，可能是因為MMP-9破壞了血腦屏障，從而促進了腦水腫的形成，抑制MMP-9的升高有助于改善腦缺血后的腦水腫[13]。

高血壓腦出血后MMP-9被釋放和激活，促進血管基底膜降解，增加血腦屏障通透性，導致血腫周圍水腫加重，使纖維蛋白等大分子物質(zhì)進入腦組織，從而引發(fā)腦水腫與炎性細胞浸潤并進一步釋放炎癥因子。同時，血腫中紅細胞代謝產(chǎn)物亦可能通過補體激活和氧化損傷等途徑上調(diào)MMP-9的表達，參與遲發(fā)性腦水腫形成[14]。研究[15,16]發(fā)現(xiàn)高血壓腦出血患者血清MMP-9水平與血腫周圍水腫體積相關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積呈正相關(guān)。

另外，研究[17]發(fā)現(xiàn)高血糖會影響腦出血的預后，動物實驗證實高血糖可加重自發(fā)性腦出血后遲發(fā)性水腫[18]及水腫周圍細胞死亡[19]，且高血糖可增加氧化應激和MMP-9活性，在局部缺血/再灌注損傷后加重血腦屏障功能障礙[20]，從而進一步加重遲發(fā)性水腫。本研究所有患者均合并有糖尿病，周虹等[21]檢測了糖尿病和糖尿病合并大血管病變患者的血清MMP-9水平，在性別、年齡、BMI匹配情況下，發(fā)現(xiàn)其較非糖尿病組明顯升高。Uemura等[22]在糖尿病動物模型中發(fā)現(xiàn)，MMP-9在血管組織和血漿中明顯增高，高血糖加速了內(nèi)皮細胞MMP-9 mRNA和蛋白的表達；糖尿病狀態(tài)下，MMP-9參與炎癥、血管生成和細胞外基質(zhì)破壞，導致血液中產(chǎn)生大量的MMP-9，血清MMP-9水平的升高參與遲發(fā)性腦水腫的發(fā)生及發(fā)展。

綜上可見，高血壓合并糖尿病腦出血后發(fā)生遲發(fā)性腦水腫患者血清MMP-9水平升高，患者血清MMP-9水平越高水腫體積越大。

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崔建忠(E-mail: 15931588358@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.02.021

R743.34

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1002-266X(2017)02-0063-03

2016-09-02)