美金剛聯(lián)合奧氮平治療伴發(fā)精神行為癥狀的老年癡呆臨床研究

古淑敏，陳 非，曹國(guó)興

（重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 401147）

·臨床研究·

美金剛聯(lián)合奧氮平治療伴發(fā)精神行為癥狀的老年癡呆臨床研究

古淑敏，陳 非，曹國(guó)興

（重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 401147）

目的觀察美金剛聯(lián)合奧氮平治療伴發(fā)精神行為癥狀的老年癡呆患者的臨床療效與安全性。方法選取醫(yī)院2014年收治的老年癡呆伴精神行為障礙住院患者120例，隨機(jī)分為美金剛組（A組）、奧氮平組（B組）和美金剛聯(lián)合奧氮平組（C組），各40例。治療前和治療后的第2，4，8，12周，分別以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MOCA）、癡呆病理行為評(píng)定量表（BEHAVE－AD）評(píng)價(jià)療效，副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定藥品不良反應(yīng)。結(jié)果治療后，3組患者BEHAVE－AD評(píng)分比較，C組明顯優(yōu)于A組和B組（P＜0．05）；MOCA評(píng)分，A組及C組均顯著提高（P＜0．05）；不良反應(yīng)發(fā)生率，A組及C組均明顯低于B組（P＜0．05）。結(jié)論美金剛聯(lián)合奧氮平能快速、有效控制老年癡呆患者的精神行為癥狀，改善患者認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。

老年癡呆；精神行為癥狀；美金剛；奧氮平

據(jù)世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）預(yù)測(cè)，癡呆患者每20年將增加2倍，預(yù)計(jì)在2050年將達(dá)到1．15億[1]。在我國(guó)，隨著人口老齡化趨勢(shì)日漸嚴(yán)峻，老年癡呆(阿爾茨海默病)發(fā)病率也逐年遞增。癡呆患者除有生活自理能力和記憶等認(rèn)知功能逐漸衰退的特征外，還有70%～90%的患者在其疾病的某個(gè)時(shí)期內(nèi)會(huì)伴發(fā)較嚴(yán)重的精神行為癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），其中30%～80%出現(xiàn)妄想，30%～50%產(chǎn)生幻覺，30%～70%出現(xiàn)行為異常，30% ～40%伴抑郁表現(xiàn)[2－3]。目前，全球尚缺乏公認(rèn)的癡呆患者精神行為癥狀治療指南，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）甚至從未批準(zhǔn)專門的治療藥物。本研究中探討了美金剛聯(lián)合奧氮平治療伴發(fā)精神行為癥狀的老年癡呆的臨床療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～85歲；符合國(guó)際疾病分類第10次修訂本（international classification of diseases 10，ICD－10）中癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前經(jīng)證實(shí)未經(jīng)任何抗精神病藥物治療或已停用抗精神病藥物2周以上；入院前經(jīng)非藥物干預(yù)無(wú)效或效果差；伴不同程度的精神行為癥狀；癡呆病理行為評(píng)定量表（behavioral pathology in Alzheimer′s disease rating scale，BEHAVE－AD）總分≥8分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MOCA）評(píng)分 ＜25分，如受試者受教育年限不足12年，則在測(cè)試結(jié)果上加 1分，以校正文化程度的偏倚。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重軀體疾病；伴其他類型精神疾病；家屬或患者不同意參與本研究；患者入組后觀察期未達(dá)12周。

病例選擇與分組：選擇我院老年科2013年4月至2014年12月收治的癡呆伴精神行為障礙的住院患者120例。其中男、女各 60例；年齡 61～84歲，平均（70．2±8．3）歲；病程2～11年，平均（6．3±2．4）年；文化程度，大學(xué)28例，中學(xué)41例，小學(xué)28例，文盲23例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，各40例。A組中，男21例，女19例；平均年齡（70．6±8．2）歲；平均病程（6．3±2．3）年。B組中，男 21例，女19例；平均年齡（69．7±7．9）歲；平均病程（6．0±2．3）年。C組中，男18例，女 22例；平均年齡（70．0±8．0）歲；平均病程（6．4±2．0）年。3組患者的性別、年齡、文化程度、病程、病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

A組患者單用鹽酸美金剛片（商品名為易倍申，靈北制藥公司，批號(hào)為2408068－A，規(guī)格為每片10 mg）治療，初始劑量5 mg，1次／天，晨服；第2周劑量為5 mg，早、晚各服1次；第3周劑量為10 mg，晨服，5 mg，晚服；第4周劑量為10 mg，早、晚各服藥1次；維持該劑量至12周結(jié)束。

B組患者單用奧氮平片（商品名為歐蘭寧，江蘇豪森制藥有限公司，批號(hào)為150905，規(guī)格為每片5 mg）治療，第1天1．25 mg，1次／天，睡前頓服；隨后每3天根據(jù)病情增加1．25 mg，病情穩(wěn)定后即不再增加奧氮平劑量，療程 12周，每日最大劑量不超過(guò) 10 mg，平均（6．8±2．1）mg。

C組患者則聯(lián)用美金剛片和奧氮平片，給藥方式與A組、B組類似，但奧氮平片每日平均劑量為（3．6±1．5）mg。

抗精神病藥停藥試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗精神病藥物治療超過(guò)3個(gè)月的癡呆患者中，繼續(xù)治療試驗(yàn)組和安慰劑組在6個(gè)月后其精神行為癥狀差異性不明顯[4]，故本研究設(shè)定3組觀察時(shí)間為3個(gè)月。3組患者其他治療相同，服藥期間停用其他影響認(rèn)知的藥物。

1．3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

精神行為癥狀療效：患者治療前和治療后第2，4，8，12周均采用BEHAVE－AD量表評(píng)定，包括25個(gè)條目，分為癥狀評(píng)估和總體評(píng)估兩部分，癥狀評(píng)估分為7個(gè)分量表。統(tǒng)計(jì)各組患者得分，并計(jì)算減分率。減分率＝（治療前評(píng)分－治療后評(píng)分）／治療前評(píng)分×100%。總減分率＞60%為顯效，30%～60%為有效，＜30%為無(wú)效[5]。

認(rèn)知功能療效：患者治療前和治療后第2，4，8，12周采用MOCA量表評(píng)分來(lái)判定，其評(píng)分指標(biāo)包括視空間與執(zhí)行能力、記憶、命名、注意力、語(yǔ)言、延遲回憶、抽象思維和定向力8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，總分為30分。該量表評(píng)估敏感性及特異性高，覆蓋重要的認(rèn)知領(lǐng)域，得分越高則說(shuō)明其認(rèn)知功能越好[6]。

藥物安全性：選擇藥物副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)定患者神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和化驗(yàn)異常等六方面。患者在治療后第2，4，8，12周均采用該量表評(píng)定本研究涉及藥物治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況；同時(shí)，治療前及治療后第4，8，12周末檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、心電圖和腦電圖等協(xié)助判定藥物安全性。

所有量表均由2名經(jīng)量表評(píng)定訓(xùn)練的精神科專科醫(yī)師進(jìn)行盲法評(píng)定，其一致性符合研究需要（BEHAVE－AD量表、MOCA量表、TESS量表Kappa＝0．85，0．83，0．88）。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2．1 精神行為癥狀療效

治療后，3組患者BEHAVE－AD評(píng)分均明顯降低（P＜0．05，P＜0．01），詳見表1。C組與A組治療2周末減分率（19．47%vs 11．25%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2．98，P＜0．05），治療 12周末差異更顯著（63．94% vs 46．26%，t＝4．10，P＝0．001 2＜0．01）；A組與B組不同治療時(shí)間BEHAVE－AD量表評(píng)分減分率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

2．2 認(rèn)知功能療效

3組患者治療前后MOCA評(píng)分結(jié)果見表2。其中A組和 C組治療 12周末較治療前均有顯著改善（t＝3．78，4．23，P＝0．005 3，0．001 0＜0．01），但組間比較無(wú)顯著性差異（P＞0．05）；B組治療12周末與治療前比較無(wú)顯著性差異（P＞0．05）。

2．3 不良反應(yīng)

患者治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查無(wú)顯著性差異（P＞0．05）；治療12周末，血糖、血脂水平無(wú)顯著性差異（P＞0．05）。A組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（7．50%），其中興奮激越、失眠、惡心嘔吐各1例；B組發(fā)生不良反應(yīng)13例（32．50%），其中思睡3例，錐體外系反應(yīng)2例，跌倒2例，雙下肢水腫2例，嚴(yán)重便秘2例，口干2例；C組發(fā)生不良反應(yīng)4例（10．00%），其中嚴(yán)重頭昏1例，惡心1例，嚴(yán)重失眠1例，口干1例。B組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于 A，C組（χ2＝6．15，5．74，P＝0．029，0．021＜0．05）。3組患者治療后 TESS總分比較見表3。

3 討論

國(guó)際老年精神病學(xué)會(huì)于1996年召開癡呆行為障礙研討會(huì)，本次會(huì)議將精神行為癥狀定義為“癡呆患者中常見的思維障礙、紊亂的知覺、心境或行為等癥狀”，包括行為異常或攻擊行為，幻覺，猜疑或妄想，情緒紊亂，睡眠障礙[7]。已有研究表明，言語(yǔ)行為異常、感知覺障礙（幻聽等）、思維障礙等的發(fā)生率隨著癡呆認(rèn)知損害嚴(yán)重程度明顯而增高，其中行為表現(xiàn)異常尤為突出[8]。Hollingworth等[9]對(duì) 1 120例晚發(fā)阿爾茨海默病患者進(jìn)行橫斷面研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，精神行為癥狀(BPSD)與認(rèn)知的嚴(yán)重程度有著明確的關(guān)聯(lián)性。國(guó)內(nèi)眾多研究也證實(shí)，隨著認(rèn)知功能的改善，患者的精神行為癥狀也會(huì)減輕[10－11]。

表1 3組患者治療前后BEHAVE－AD評(píng)分比較（s，分，n＝40）

表1 3組患者治療前后BEHAVE－AD評(píng)分比較（s，分，n＝40）

注：與本組治療前比較， P＜0．05，＃P＜0．01。表3同。

組別A組B組C組治療前18．05±3．81 18．13±3．74 18．08±3．78治療2周末16．02±3．17 15．98±3．12 14．56±3．24＃治療4周末14．63±3．07＃14．54±3．06＃12．64±2．88＃治療8周末11．80±2．68＃11．48±2．65＃9．52±2．16＃治療12周末9．70±3．56＃9．37±3．01＃6．52±2．74＃

表2 3組患者治療前后MOCA評(píng)分比較（s，分，n＝40）

表2 3組患者治療前后MOCA評(píng)分比較（s，分，n＝40）

注：與本組治療前比較，t＝3．78，4．23，＃P＝0．005 3，0．001 0＜0．01。

組別A組B組C組治療前18．96±5．06 19．02±5．12 18．88±5．01治療2周末19．58±4．87 19．56±5．01 19．60±4．86治療4周末20．66±4．75 19．68±5．06 20．75±4．63治療8周末21．49±4．62 19．89±4．69 21．69±4．16治療12周末23．04±4．51＃19．98±4．52 23．74±4．03＃

表3 3組患者治療后TESS總分比較（s，分，n＝40）

表3 3組患者治療后TESS總分比較（s，分，n＝40）

組別A組B組C組治療2周末4．68±1．76 5．03±1．95 4．76±1．83治療4周末4．98±1．81 5．45±2．16 5．08±1．95治療8周末5．32±2．11 5．94±2．36 5．56±2．24治療12周末5．70±2．26 6．65±2．42 5．90±2．31

鹽酸美金剛為特異性、非競(jìng)爭(zhēng)N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，可通過(guò)改善認(rèn)知功能或以下機(jī)制改善BPSD：1）降低患者腦脊液中磷酸化Tau蛋白濃度；2）抑制AI3的毒性和生成速度；3）在邊緣皮質(zhì)增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度；4）調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡等[12]。本研究結(jié)果也證實(shí)，美金剛治療癡呆患者精神行為癥狀有一定療效，癡呆患者單用美金剛治療第12周末BEHAVE－AD評(píng)分較治療前有顯著性降低；美金剛聯(lián)合奧氮平治療較單用美金剛起效更快，能快速控制患者的精神行為癥狀，但其療效不如美金剛與奧氮平聯(lián)合治療好，這與Murase及Kalmijn等的研究結(jié)果一致[13－14]。本研究結(jié)果還顯示，在認(rèn)知功能方面，美金剛聯(lián)合奧氮平組與單用美金剛組治療12周末MOCA評(píng)分均較其治療前有顯著提升，提示無(wú)論單用美金剛治療還是聯(lián)合奧氮平治療，對(duì)癡呆患者認(rèn)知功能均有一定改善。

本研究中，美金剛聯(lián)合奧氮平組不良反應(yīng)發(fā)生率為10．00%，與美金剛組的7．50%相當(dāng)，提示與單用美金剛相比，美金剛聯(lián)合奧氮平治療在顯著改善癡呆患者精神行為癥狀的同時(shí)，其藥品不良反應(yīng)并未明顯增加，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，安全性較好；奧氮平組不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)32．50%，且大多數(shù)發(fā)生于日劑量超過(guò)5 mg的患者，說(shuō)明不良反應(yīng)與劑量明顯相關(guān)。盡管人們因藥品不良反應(yīng)等原因?qū)Ψ堑湫涂咕癫∷幬锏氖褂脿?zhēng)議很大，但美國(guó)、歐盟和中國(guó)的癡呆診治指南還是指出，必要時(shí)可有選擇性地采用新型非典型抗精神病藥治療癡呆患者的精神行為癥狀[15]。本研究中單用奧氮平組不良反應(yīng)發(fā)生率較高，究其原因，與該組患者為控制精神行為癥狀，其使用奧氮平藥物劑量較大有關(guān)，提示單用奧氮平有一定風(fēng)險(xiǎn)，最好控制在低劑量使用。

綜上所述，老年癡呆患者特別是伴有精神行為癥狀的患者，因其身體功能衰退，多合并軀體疾病，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在治療時(shí)考慮藥物治療作用的同時(shí)，也一定不能忽視用藥安全性。為此，本研究中設(shè)計(jì)了改善認(rèn)知藥物（美金剛）與小劑量抗精神病藥物（奧氮平）聯(lián)合治療方案，效果較好。但本研究樣本數(shù)量小，研究時(shí)間也較短，代謝綜合征、肺部疾病或心血管疾病等老年期高發(fā)疾病與伴有BPSD的癡呆患者治療選擇用藥的關(guān)聯(lián)性等問(wèn)題，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Clinical Study of Memantine Combined with Olanzapine in Treating Senile Dementia with Behavioral and Psychological Symptoms

Gu Shumin，Chen Fei，Cao Guoxing
（Chongqing Mental Health Center，Chongqing，China 401147）

Objective To study the clinical treatment strategy plan and clinical efficacy of memantine combined with olanzapine for treating behavioral and psychological symptoms in elderly patient with dementia．Methods 120 senile dementia cases of hospitalized patients with behavioral and psychological symptoms were selected and randomly divided into 3 groups，the memantine treatment group（group A），olanzapine treatment group（group B），and the memantine combined with olanzapine treatment group（group C），40 cases in each group．Before and after treatment of 2，4，8，12 weeks，MOCA and BEHAVE －AD scales were used to evaluate curative effect，TESS scales to evaluate drug adverse reactions．Results After treatment，compared with group A and B，group C had significant better results in BEHAVE－AD scale（P＜0．05）．When comparing the MOCA scale after treatment，group A and C had more improvement（P ＜ 0．05）．The incidence of adverse reactions in group A and C was significantly lower than that in group B（P ＜ 0．05）．Conclusion Memantine combined with olanzapine can quickly and effectively control the behavioral and psychological symptoms of dementia，improve cognitive function and have less adverse reaction．

senile dementia；behavioral and psychological symptoms；memantine；olanzapine

R969．4；R971＋．4

A

1006－4931(2017)04－0046－04

2016－10－05；

2016－11－10)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．013

古淑敏（1984－），女，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)榫窨扑幚恚娫挘?23－67514827（電子信箱）351629188＠qq．com。

曹國(guó)興（1976－），男，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槔夏昃癫W(xué)，（電話）023－67509097（電子信箱）billcao19 95＠163．com。