尼古丁對雄性生殖系統功能的影響研究進展

郭楊鵬，羅璇，王獻文，熊會，趙禹，張繼東

(遵義醫學院醫學與科技學院，貴州遵義563003)

尼古丁對雄性生殖系統功能的影響研究進展

郭楊鵬，羅璇，王獻文，熊會，趙禹，張繼東

(遵義醫學院醫學與科技學院，貴州遵義563003)

尼古丁可導致雄性生殖系統生精細胞(精原細胞、精母細胞)DNA斷裂，促進睪丸間質細胞、支持細胞凋亡；降低精子頂體的完整性，導致精子出現形態異常，降低精子運動能力，阻礙受精過程；降低精子數量，促進精子凋亡，降低精子活性。尼古丁還可導致孕鼠的雄性胎鼠精子質量降低、精子畸形率增加、精子運動參數降低、精子的存活率降低，最終導致生育能力低下甚至不育。尼古丁可通過提高雄性大鼠血清LH、催乳素水平，降低睪酮、促卵泡激素水平，導致精液中精子數量減少，抑制雄性生殖系統的成熟。

尼古丁；吸煙；男性；生殖系統

據統計，每年因吸煙直接導致死亡的人數接近600萬，吸煙已嚴重影響人類健康。吸煙導致的疾病發病率逐年升高。超過60%的非傳染性疾病的發病危險因素為吸煙。香煙煙霧中含有4 000余種有害成分，其中有3 000余種已得到確認，多數成分有致癌、致突變、致畸的作用。研究[1]發現，吸煙可損害雄性生殖功能，但煙霧成分對雄性生殖功能的影響尚有待于深入研究。尼古丁是香煙煙霧的主要組成成分，是一種對中樞神經系統有影響的物質,可抑制腦垂體釋放促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)，擾亂機體 LH 水平,改變機體性發育情況。現將尼古丁對雄性生殖系統功能影響的研究進展綜述如下。

1 尼古丁對生精細胞的影響

研究發現，尼古丁可通過各種途徑導致生精細胞發生畸形，體積減小，甚至凋亡，同時改變支持細胞和睪丸間質細胞的結構和功能，影響精子發生，導致精子數量和質量下降，最終導致雄性生育能力低下甚至不育。

He等[2]研究證明，香煙煙霧中尼古丁可促進大鼠睪丸間質細胞、支持細胞、精原細胞、精母細胞和精子的凋亡，導致睪丸中支持細胞的液泡化和細胞碎片顯著增加；間質細胞數目減少，細胞間隔增寬，成纖維細胞增加，且作用具有時間和濃度依賴性。正常生理狀態下，支持細胞可通過旁分泌信號導致大部分精子細胞凋亡，從而控制精子的數量維持在支持細胞可有效提供營養的范圍內。由此推測尼古丁可導致該調控機制失調，導致非生理性細胞凋亡、生精細胞DNA斷裂，最終導致機體出現生精障礙、不育。楊運運等[3]研究顯示吸煙組大鼠的生精上皮層次變薄、基膜破裂溶解，支持細胞間的緊密連接明顯減弱，各級生精細胞排列紊亂、數量減少，細胞間隙增大，精子細胞和精子均減少，細胞體積縮小，間質水腫，間質細胞減少。可見，尼古丁可導致睪丸組織微結構與功能被破壞，精子的產生與細胞成熟受到抑制，最終影響生殖系統功能。但上述兩項研究中使用的香煙煙霧為混合物，且實驗只檢測了大鼠血漿尼古丁、可替寧水平，并未考慮煙霧中其他物質對實驗結果的影響。精子的產生環境和質量產生負面影響。但是此實驗也忽略了香煙煙霧中其它物質的影響，影響實驗結果可靠性。

2 尼古丁對精子的影響

2.1 尼古丁對精子形態、運動能力的影響 Oyeyipo等[4]研究發現，尼古丁還能通過各種途徑損害細胞膜，降低精子頂體的完整性，從而使頂體反應過早發生，影響其對透明帶的穿透作用，使受精受阻。但此研究使用人的精液作為研究材料，其人種、生活環境、營養狀況等非處理因素不能得到很好的控制，且僅納入12例研究對象。應進一步擴大樣本量，在保證非處理因素一致的情況下進行后續研究。Oyeyipo等[5]的研究表明，尼古丁處理組大鼠精子的運動能力明顯降低，附睪內的精子數量顯著減少，精子存活率有輕微降低，附睪的體積減小，精子出現形態異常。且停用尼古丁后癥狀可逆。大鼠精子數量下降可能是由于尼古丁使血清睪酮的濃度下降，導致減數分裂受阻而造成的，附睪體積、精子形態等變化也與血清睪酮水平下降有關[6]。

尼古丁可降低精液中重組蛋白活性，導致山梨糖醇轉化為果糖比例減少，降低精漿中果糖濃度，從而抑制精子獲能過程，降低精子運動能力[7]。但Dai等[8]的研究結果相反，尼古丁可增強精子活動能力，使劣質精子與優質精子運動能力間的差別減小，導致受精過程中精子的競爭機制受到破壞，提高了劣質精子與卵子結合幾率，使后代異常幾率增加。可能機制為尼古丁作用于生精細胞Pfn1啟動子區域，使睪丸Pfn1過度表達，激發精子運動潛能，提高精子運動性參數。我們認為此研究中尼古丁提高精子運動能力可能與香煙中焦油、重金屬等其它物質有關，但其具體機制尚有待于進一步研究證實。

2.2 尼古丁對精子功能的影響 尼古丁還可影響孕鼠雄性后代生殖系統的功能[9]。攝取尼古丁的雄性大鼠會睪丸激素生成減少、繁殖力降低，攝取尼古丁的孕產期雌性大鼠的雄性胎鼠血漿睪酮水平降低，影響雄性胎兒生殖系統的正常發育，其成年后精子生成量明顯低于其他健康雄性大鼠。尼古丁還可通過氧化應激通路影響雄性胎鼠生殖系統的正常發育。此外，懷孕雌鼠攝入尼古丁可導致雄性后代生殖系統結構出現短暫異常，但對雄性后代成熟后生殖能力的影響目前尚未有研究。 Miranda等[10]研究也證實尼古丁會影響孕鼠雄性后代生殖系統的功能。孕期和哺乳期暴露于尼古丁中會導致孕鼠后代雄性個體精子質量降低、精子畸形率增加、精子運動參數降低、精子的存活率降低。Aprioku等[11]研究表明大鼠接觸尼古丁會造成精子能動性、精子數和睪酮濃度降低，以上癥狀在性未成熟的大鼠中癥狀更加明顯。這些變化可能與睪丸內的氧化應激增加有關，并可能與實驗個體的發育狀態有關，但這些影響是否可逆及其能否遺傳，還需進一步研究來說明。

凋亡精子和和精漿中的可替寧(尼古丁在人體內的主要代謝產物)濃度明顯升高[12]，進一步研究發現，精子凋亡率隨可替寧濃度提高而提高。但吸煙對體外受精的精子功能的影響較小，其原因可能是體外受精使用的為挑選后的健康精子，可將吸煙造成的精子運動能力降低、頂體反應異常等因素對受精的影響降低。Gu等[13]研究表明，尼古丁可以誘導小鼠睪丸內細胞凋亡，可能是尼古丁能使Nme2的啟動子低甲基化，導致Nme2高表達，從而抑制端粒酶活性，縮短端粒長度，而異常的端粒可以引起小鼠睪丸的細胞凋亡。Nie 等[14]的研究也發現尼古丁可導致小鼠精子發生凋亡，其機制是尼古丁可激活腫瘤壞死因子凋亡途徑，通過低甲基化過度激活trim27，上調去泛素化RIP1，促使TNF-α誘導細胞凋亡。trim27也可以通過激活JNK誘導細胞凋亡。

譚迎春等[15]研究證實精液中的氧化和抗氧化處于一個平衡狀態，過度氧化反應會影響精子的數量和質量。尼古丁是損害精子質膜和破壞DNA完整性的潛在氧化因子，能破壞這個氧化與抗氧化平衡，誘導脂質破壞和精子雙鏈DNA斷裂[16]。吸煙者的精子脂質和DNA容易受到氧化，氧化因子濃度升高進一步導致DNA雙鏈分解和細胞凋亡，降低精子數量和質量。

尼古丁可導致雄性精液量、精子數量、精子活性等多方面發生變化。但近年研究多集中在精子凋亡的分子水平研究上，而運動能力降低、精子畸形等也可能有其基因、mRNA、蛋白質等分子水平物質的變化有待進一步進行研究。

3 尼古丁對雄性性腺與激素的影響

激素分泌情況變化可影響雄性生殖系統的發育、生精功能、精子功能等，導致雄性個體的生殖功能受損。Mosbah等[17]研究發現，尼古丁處理組小鼠的睪酮濃度顯著降低。Andersen 等[18]通過對223名男性和250名女性的研究顯示，吸煙者血清催乳素水平明顯低于非吸煙者，差異具有統計學意義。Ezzatabadipour等[19]的研究表明，尼古丁及其主要代謝物可替寧，都可以抑制睪酮生成，而睪酮濃度降低可導致精液中精子數量減少和雄性生殖系統成熟延遲。尼古丁及可替寧還通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性而降低人類精子肌酸激酶活性，進而抑制精子的運動能力、受精能力，使雄性生殖系統的功能降低。

Oyeyipo等[20]通過實驗證明，尼古丁能提高雄性大鼠血清LH、催乳素水平，降低血清睪酮、FSH水平。FSH作用于生精小管，可促進精子形成，FSH的降低可能是支持細胞通過分泌抑制素，抑制垂體FSH釋放或者可能是抑制下丘腦分泌GnRH從而抑制FSH釋放，進而影響精子發生。而高泌乳素血癥的男性通常會導致性欲減退、勃起功能障礙、性腺機能減退、精液質量異常等。高催乳素血癥可能是由于下丘腦分泌GnRH的功能受到抑制和/或通過減少LH和FSH的分泌，也可能是通過抑制睪丸間質細胞的功能而最終影響到睪酮的分泌，從而損害男性性腺功能，但其具體機制需要進一步研究證明。

Nesseim等[21]通過實驗證實尼古丁能引起生精小管退行性變化，使其管狀結構改變、生精細胞的厚度改變、支持細胞空泡變性、基底膜增厚等，與尼古丁的劑量和持續時間成正比，戒斷尼古丁后癥狀有所好轉，且低濃度尼古丁處理組中逆轉情況更明顯。其機制可能與LH、FSH、PRL等激素的減少有關[22]。

尼古丁可通過血-睪屏障進入睪丸，在各個水平對睪丸、附睪、精子、激素等方面影響個體生殖功能。Oyeyipo等[5]的研究表明，尼古丁處理組的大鼠性欲、生育比例降低。說明尼古丁可明顯抑制大鼠性欲，這可能與血清睪酮濃度下降，導致大鼠體力、精神、耐力和活力等下降有關。另外，尼古丁處理組的成年雄性大鼠與未處理的雌性大鼠交配，尼古丁對成年雄性大鼠的負面影響依然會傳給幼崽，使幼崽重量和大小下降，且在特定的時間內戒斷尼古丁可以使大鼠的性欲和生育比例回復正常，產出健康后代。

綜上所述，國內外報道的結果大同小異，尼古丁可導致雄性生殖系統生精細胞(精原細胞、精母細胞)DNA斷裂，促進睪丸間質細胞、支持細胞凋亡；導致精子出現形態異常，降低精子運動能力，阻礙受精過程；促進精子凋亡，降低精子活性等。但近年深入到分子水平的研究多數集中在精子凋亡這一方面，而對于精子運動能力、精子畸形、相關激素等方面發生的變化的解釋仍缺乏有效證據，有待深入研究。此外，為預防和治療尼古丁對雄性生殖危害提供理論依據，如何拮抗甚至逆轉尼古丁對雄性生殖系統功能的損害也有待深入研究。

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遵義醫學院大學生創新創業訓練計劃項目資助項目(遵醫科院-2015-3107)。

張繼東(E-mail: choukeitou@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.035

R256.56

A

1002-266X(2017)19-0112-03

2016-11-10)