過氧化物酶體增殖物激活受體在妊娠期糖尿病發病中的作用研究進展

徐征鵬，崔雪娜，徐金娥

(青島大學附屬醫院東區，山東青島266100)

過氧化物酶體增殖物激活受體在妊娠期糖尿病發病中的作用研究進展

徐征鵬，崔雪娜，徐金娥

(青島大學附屬醫院東區，山東青島266100)

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一類由配體激活的核轉錄因子超家族成員，有PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型。PPAR可通過胰島素抵抗、脂質代謝和胎盤代謝等方面導致妊娠期糖尿病。PPARγ可通過促進白色脂肪細胞的增殖分化、調控脂肪細胞分泌功能、促進與胰島素信號轉導有關的基因轉錄、激活細胞內代謝有關激酶等途徑促進胰島素抵抗。PPAR可促進機體脂肪細胞分化，調節脂質代謝異常。PPARγ高表達于人體脂肪組織，可提高機體對胰島素的敏感性。PPARγ在妊娠期糖尿病(GDM)患者皮下脂肪中表達下降而在胎盤中表達上調。PPAR可通過胰島素抵抗、脂質代謝和胎盤代謝等方面在GDM的發生發展中起重要作用。

過氧化物酶體增殖物激活受體；糖尿病；妊娠期糖尿病；胰島素抵抗；脂質代謝

妊娠合并糖尿病包括糖尿病患者妊娠(即糖尿病合并妊娠)及妊娠期糖尿病(GDM)。 GDM是妊娠期間首次發生的不同程度糖耐量異常[1]及糖尿病引起的不同程度的高血糖；是妊娠期常見疾病，世界范圍內發病率1%～14%，近年GDM發病率逐年上升。研究[2]發現GDM患者分娩后發生Ⅱ型糖尿病(T2DM)的概率高于普通產婦，因此可認為GDM是T2DM的早期階段。GDM的發病原因和具體發病機制仍未完全闡明。GDM是由多種因素共同作用導致的，研究認為胰島素抵抗(IR)[3]和脂質代謝紊亂、胰島B細胞分泌功能降低是GDM發生過程中的重要環節。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一類由配體激活的核轉錄因子超家族成員，是一種甾體激素受體，其在GDM發生、發展中的具體作用機制是目前的研究熱點。現將PPAR在娠期糖尿病發病中的作用研究進展綜述如下。

1 PPAR的結構、功能及基因多態性

PPAR是一種核受體，含有四個功能域，即 N末端配體非依賴的轉錄活化域(A/ Bdomain)、DNA 結合域(Cdomain 或 dbd)、鉸鏈區(Ddomain)及一個較大的C末端區域(E/ Fdomain)。其中 E/ Fdomain 中含配體結合域(LBD)和配體依賴的轉錄活化域，主要影響著脂肪細胞分化、糖脂代謝、炎癥反應及腫瘤細胞的分化與凋亡等生理病理進程[4]。

PPAR家族有PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型。PPARα是人類發現的PPAR家族中第一個亞型，由468個氨基酸殘基組成，其編碼基因定位于染色體22q13,31，主要分布在肝臟、骨骼肌、心肌、血管內皮細胞等脂肪酸代謝旺盛的組織。PPARα主要通過與配體結合后活化而發揮其生物學效應，可調節脂肪酸氧化的編碼基因，影響脂蛋白脂酶、載脂蛋白、炎癥等相關基因的轉錄，可能在高脂血癥、動脈粥樣硬化及2型糖尿病等疾病的發病機制中發揮重要作用。PPARβ有441個氨基酸殘基，編碼基因位于6p21.1～21.2，在體內多種組織中均表達，尤其在脂肪組織、骨骼肌、心臟和小腸等脂質代謝活躍的組織中高表達。PPAR在脂肪細胞分解、能量消耗及炎癥反應中發揮重要作用。PPARγ主要分布于脂肪組織和免疫細胞中，其生物學功能復雜，主要通過PPARγ激活劑特異激活，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物的靶基因[5]。PPARγ有479個氨基酸殘基，基因位于3p25，含有9個外顯子，包含超過100 kb的基因組DNA,其mRNA 約有4 000個核苷酸。它可以促進脂肪細胞分化，增加胰島素敏感性，是脂肪細胞基因表達和胰島素細胞間信號轉導的主要調節者，在胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等代謝性疾病的發生、發展及防治過程中發揮著重要作用。

PPARα的基因結構取決于hPPARαCDNA序列，hPPARα基因包括8個外顯子，通過測定hPPARα的外顯子編碼，可以得知第5外顯子變異是162密碼子中G→C易位，導致PPARα基因L162V錯義突變，使亮氨酸→纈氨酸，此為PPARα常見的基因多態性。此外，還包括PPARaC2528G與PPARaV227A基因多態性等。PPARβ的常見基因多態性包括位于外顯子4翻譯位點上游第87個堿基對的rs2016520 C/T；位于外顯子9酶切位點上游兩個堿基對的rs3734254以及位于外顯子9非編碼區3的C/T rs9794 C/G等。而PPARγ的最常見的基因多態性為Lv等[6]在1997年報道過的Pro12Ala和C1431T。其中，關于PPARγ的Pro12Ala突變研究最多。有研究指出，PPAR基因Pro12Ala等位基因頻率存在著人種的差異，白種人Ala等位基因頻率明顯高于亞洲人，即使在國內，不同地區的等位基因頻率也有所差異，比如中國北京地區GDM婦女PPARγ2的基因型Pro12A la為5.4%，上海地區則為3.9%。

2 PPAR與IR的關系

IR是糖尿病以及GDM發病的基礎。有研究顯示，GDM孕婦空腹胰島素、胰島素敏感指數均較正常孕婦高，提示GDM患者存在嚴重IR。當孕婦體內的胰島素分泌不能代償慢性胰島素抵抗時就會發生GDM，從而易于發展為T2DM。從免疫學角度來看，胰島素分泌的下降與胰島細胞的進行性破壞有關。多數實驗結果都表明GDM孕婦比糖耐量正常孕婦的胰島B細胞功能下降了30%～70%。早期研究提示骨骼肌是IR的始發部位，但現在越來越多的研究發現脂肪組織才是IR的始發部位[7]。

研究顯示，PPARγ在脂肪組織中的表達比其他兩種亞型更具有特異性。PPARγ能被內源性天然配體(主要為脂肪酸代謝產物)或外源性合成配體(如貝特類降脂藥、噻唑烷二酮類藥物等)激活，參與調節細胞內能量代謝、炎癥過程、細胞分化與發育[8]。大量的基礎研究證實外源性合成配體激活PPARγ后，主要通過以下方式提高胰島素敏感性，改善IR：①促進白色脂肪細胞分化，使其數量增多、體積減小，并增加胰島素受體的數目。抑制脂肪細胞的肥大和脂肪分解，誘導大脂肪細胞的凋亡。②調控脂肪細胞的分泌功能：減少IR相關分子的產生，增強脂聯素等細胞因子的合成。③促進與胰島素信號轉導有關的多種基因的轉錄：通過上調磷脂酰肌醇．3激酶(PI．3K)亞單位p85、CAP和葡萄糖轉運體4等的表達，進而在PI3K及CAP/Cbl/Tcl0這兩條途徑上促進胰島素信號轉導。④激活細胞內與代謝有關的激酶，如AMP活化的蛋白激酶。通過非胰島素依賴機制促進外周組織細胞的葡萄糖轉運，抑制糖誘導的胰島素釋放，以改善糖耐量異常和高胰島素血癥。正是由于外源性合成配體激活PPAR改善IR，使很多人認為PPAR的表達和激活程度越高，胰島素增敏作用越強，但有研究發現PPARγ表達降低的PPARγ+/-雜合突變小鼠的胰島素敏感性高于野生正常表達PPARγ水平的小鼠[9]，因此有學者推測與外源性合成配體不同，內源性天然配體對PPARγ的生理作用是降低胰島素敏感性，促進IR。相對于內源性天然配體，外源性合成配體活性較差，對PPARγ起到的是部分激動作用，在某種程度上是內源性配體的競爭性拈抗劑，可以抑制體內異常增加的PPARγ激活。同時也有關于人PPARγ基因突變的報道說，PPARγ基因的Pro12→Ala突變，可以增加胰島素敏感性，降低胰島素水平，降低體質指數。

程琰等[10]研究中發現，GDM孕婦與其子代都是PPARγPro/Pro的比例為72.5%，顯著低于非GDM孕婦及其子代的92.0%，而GDM孕婦與其子代為不同基因型的比例(27.5%)顯著高于非GDM孕婦與其子代(6.0%)，提示孕婦及子代基因型不一致可能與GDM的發病有關，母胎基因型不同可能更傾向于發生GDM。基于這種研究結果，有學者認為母親與胎兒的PPAR基因型沖突可能與GDM發病有關。胎兒作為攜帶父源基因的個體與母親的基因型肯定是存在差異的，這種差異在從受精卵發育、逐漸分化成胎兒和胎盤的過程中會逐漸得到體現。一般正常妊娠時這種基因的差異在允許和可接受范圍內，但當母親的基因型與胎兒的基因型的各自組合方式產生沖突的時候，就可能引起胎兒或胎盤下游控制的蛋白質與母體蛋白質這些功能的執行者發生矛盾沖突，引起IR，導致GDM發生。簡單講就是胎兒和母體的基因沖突達到某種程度時會引起GDM的發病，這不只是因為母體的易感因素，而是胎兒與母體基因相互作用而導致的結果。

3 PPAR與脂質代謝的關系

與正常妊娠婦女比較，GDM患者，尤其是妊娠后期空腹血糖(FBS)、血清總膽固醇、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白水平顯著升高，高密度脂蛋白水平顯著降低，證實了GDM患者確實存在脂代謝異常[11]。

臨床研究[12]表明，PPAR在GDM孕婦脂肪組織中的表達是下降的，但PPAR與GDM的發病卻并無直接關系。孕婦Prol2Ala多態性的基因型頻率和等位基因頻率與GDM發病無顯著的相關性，與FBS和血脂水平變化也無顯著相關性。雖然如此，但PPAR卻可以通過參與糖脂代謝等生理過程來影響GDM的發生發展。晏益民等[13]研究顯示，PPARγ基因多態性雖與GDM發病無相關性，但GDM組GA、AA基因型Fins、HOMA -IR高于GG基因型，PP基因型體質指數(BMI)高于PA基因型，推測其可能與GDM患者肥胖及IR存在一定關系。PPARγ突變可導致轉錄活性的下降[14]，使機體能量消耗減少，即表現為皮下脂肪的蓄積。例如Du 等[15]研究發現，PPARγ基因Pro12Ala多態性可增加年輕女性的肥胖風險。

PPAR在脂肪細胞分化和調節脂質代謝方面有著十分重要的意義。在脂肪的儲存方面，PPAR在其分化的初始階段就對脂肪細胞內基因的表達起到了促進作用。有研究表明，人類PPARγ2近乎于全部的在脂肪細胞中表達，并有證據顯示它是噻唑烷二酮類藥物的靶分子，可以在體外刺激脂肪細胞的分化，對提高胰島素的敏感性有著重要的作用[16]。PPARγ與配體結合后再與視黃醇X受體α形成一個異源二聚體，然后與靶基因啟動子區PPAR反應元件(PPRE)結合，從而調控靶細胞核內基因的轉錄，轉錄產物再進一步調節糖、脂、蛋白質的代謝，從而可以對機體內的脂肪進行儲存。Surya 等[17]對印度人的研究發現，攜帶Ala基因的非糖尿病者的肥胖與該種基因有關。Blanchard 等[18]研究發現也表明，攜帶Ala12基因的非糖尿病者較攜帶Pro基因的的人群有著較大的皮下脂肪堆積和腰圍，該調查說明了PPAR的基因多態性影響著非糖尿病人群對脂肪的敏感性,該突變為腹部皮下脂肪含量的獨立危險因素。有學者[16]研究證明了PPARγ基因多態性與體重成正相關的關系，帶有Ala的人群與Pro/Pro純合子的人相比在BMI、血TG以及腰圍方面有著明顯的升高。然而，也有部分學者持有反對意見，趙艷紅等[19]研究表明男性對照組中Ala等位基因與較低的BMI輕微相關；近期有部分學者[20]在對青少年和兒童的基因型進行了系統分析后也得出rs1801282基因的變異對該類人群的BMI是沒有影響的；Wang等[21]研究也表明PPAR基因表達的變異與肥胖的發生沒有關系。

4 PPAR與胎盤代謝的關系

PPAR不僅在糖、脂代謝中發揮重要作用，還在胎盤滋養細胞的分化中起重要作用，可促進胎盤生乳素、絨毛膜促性腺激素等表達以增強胎盤代謝的作用。研究[22]發現，PPARγ敲除的小鼠胎盤無法發育，可見PPARγ在調節胎盤功能和胚胎生長發育方面也起著重要作用。Capobianco 等[23]報道PPARγ在糖尿病患者的胎盤中表達增加，并證實是高糖環境誘導了其表達的上調。因此有學者[24]推測，PPARγ在GDM患者皮下脂肪中表達下降而在胎盤中表達上調可能就是GDM病理機制之一。正是因為脂肪組織中PPARγ的表達降低，使脂肪因子發生改變，從而導致胰島素抵抗的發生，繼而引起血糖升高。而胎盤組織中PPARγ可能受血糖等因素的影響產生反饋性增強，因此降低GDM母體的血糖將會使胎盤組織中PPARγ表達下調。不僅是PPARγ，另有研究報道GDM胎盤中PPARα也存在這種現象，這為探明GDM的發病機制提供了一個新的線索。

綜上所述，PPAR是一類由配體激活的核轉錄因子超家族成員，有四個功能域，PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型。PPAR可通過促進脂肪細胞的增殖分化、調控脂肪細胞分泌功能、促進與胰島素信號轉導有關的基因轉錄、激活細胞內代謝有關激酶等途徑促進IR。PPAR可促進機體脂肪細胞分化，調節脂質代謝異常。PPARγ高表達于人體脂肪組織，可提高機體對胰島素的敏感性。PPARγ GDM患者皮下脂肪中表達下降而在胎盤中表達上調。PPAR可通過胰島素抵抗、脂質代謝和胎盤代謝等方面在GDM的發生發展中起重要作用。

目前，關于PPAR激動劑的相關研究進展較多，PPARα與PPARγ激動劑已經應用于臨床。因此，研制開發新型PPAR激動劑將為治療GDM提供新的方向。

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徐金娥(E-mail: xujineqd@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.19.034

R587.1

A

1002-266X(2017)19-0108-04

2016-09-04)