HCN通道在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生中的作用研究進(jìn)展

陳美云，雷曉露，余德芊，劉曉紅

(遵義醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563003)

HCN通道在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生中的作用研究進(jìn)展

陳美云，雷曉露，余德芊，劉曉紅

(遵義醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563003)

超極化激活環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道(HCN 通道)屬于孔環(huán)陽(yáng)離子通道家族成員。哺乳動(dòng)物HCN通道存在4個(gè)亞型(HCN1-4)，主要表達(dá)于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。HCN通道激活后產(chǎn)生的超極化激活電流具有影響細(xì)胞膜靜息電位、控制細(xì)胞興奮性、調(diào)節(jié)心臟和神經(jīng)節(jié)律等諸多生理功能，其表達(dá)及功能的異常改變與癲癇、腦缺血、病理性疼痛及心律失常等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。HCN通道在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(包括糖尿病感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病變及心臟自主神經(jīng)功能障礙)發(fā)生中扮演著重要角色。

陽(yáng)離子通道；超極化激活環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道；周?chē)窠?jīng)病變；糖尿病并發(fā)癥

上世紀(jì)70年代Noma等[1]首次在心臟的竇房結(jié)細(xì)胞記錄到超極化激活電流(Ih)，并將其命名為“funny”電流(If)，隨后在神經(jīng)元中也發(fā)現(xiàn)Ih，后來(lái)證實(shí)超極化激活環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道(HCN 通道)介導(dǎo)Ih。HCN通道主要分布于哺乳動(dòng)物的心臟和神經(jīng)系統(tǒng)，參與多種生理及病理過(guò)程。近年研究發(fā)現(xiàn)HCN通道在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生中扮演著重要角色。現(xiàn)就HCN通道在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(包括糖尿病感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病變及心臟自主神經(jīng)功能障礙)發(fā)病中的作用研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 HCN通道的結(jié)構(gòu)及生理學(xué)特性

1.1 HCN通道的結(jié)構(gòu) HCN通道屬孔環(huán)陽(yáng)離子通道超家族中的環(huán)核苷酸門(mén)控通道亞族，分四個(gè)亞型：HCN1、HCN2、HCN3和HCN4。功能性HCN通道是由四個(gè)亞單位組成的四聚體復(fù)合物，每個(gè)亞單位由跨膜核心區(qū)、細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)C-端和N-端三部分組成；跨膜核心區(qū)由6個(gè)跨膜α螺旋片段(S1～S6)及連接區(qū)組成，包括帶正電荷的電壓傳感器S4、S5 和S6 之間形成的離子傳導(dǎo)孔區(qū)，跨膜核心區(qū)決定了HCN通道激活曲線的不同[2]；細(xì)胞膜內(nèi)C-端包含環(huán)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(CNBD)，未結(jié)合cAMP的CNBD可阻礙HCN通道的開(kāi)放(稱(chēng)為“自抑制”)，而cAMP結(jié)合CNBD后可解除這種自抑制作用，致使結(jié)合cAMP的HCN通道開(kāi)放速度和引起電壓改變的幅度均高于未結(jié)合型[3]；細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)N-端的功能目前尚不明確。

1.2 HCN通道的生理學(xué)特性 HCN通道的激活受到雙重調(diào)控，即電壓門(mén)控和配體門(mén)控。細(xì)胞膜電位超極化改變是HCN通道激活的必須條件，膜電位為-50～-60 mV時(shí)HCN通道部分激活，膜電位為-100 mV時(shí)HCN通道完全激活開(kāi)放。激活的HCN通道允許Na+和K+按1∶5～1∶3的比例通過(guò)細(xì)胞膜，使細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性增加。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道HCN通道開(kāi)放后除了對(duì)Na+和K+通透，也允許少量Ca2+內(nèi)流。Cs+可阻斷HCN通道，但Cs+也是非選擇性鉀通道阻斷劑，ZD7288為特異性HCN通道阻斷劑[5]。不同亞型HCN通道具有不同的激活速度：HCN1是激活速度最快的通道，其活化常數(shù)τ的變化范圍是30～300 ms；HCN4是激活速度最慢的亞型，τ的變化范圍是300 ms至數(shù)秒；HCN2和HCN3的活化常數(shù)τ的變化范圍介于HCN1和HCN4間。各亞型HCN通道對(duì)cAMP敏感性不一致：HCN2和HCN4亞型對(duì)細(xì)胞內(nèi)cAMP敏感，胞內(nèi)cAMP水平升高可使其激活曲線向去極化方向移動(dòng)15～20 mV；HCN1對(duì)cAMP不敏感，cAMP僅可使其激活曲線向去極化方向移動(dòng)約+5 mV；HCN3幾乎不受cAMP的調(diào)制[2]。

2 HCN通道在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生中的作用

周?chē)窠?jīng)病變是常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為感覺(jué)和自主神經(jīng)癥狀，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。最新研究表明HCN通道表達(dá)及功能的異常改變與糖尿病周?chē)窠?jīng)病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 HCN通道參與糖尿病感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生 感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病周?chē)窠?jīng)病最常見(jiàn)的類(lèi)型，常常導(dǎo)致患者肢體疼痛、麻木、感覺(jué)過(guò)敏或減退。其中，痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(PDN)在糖尿病人群中的發(fā)病率高，以自發(fā)性疼痛、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏為主要特征，臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性的持續(xù)或間斷性疼痛。近年研究顯示初級(jí)傳入神經(jīng)元HCN通道表達(dá)及功能的異常改變可能促進(jìn)了PDN的發(fā)生、發(fā)展。背根節(jié)(DRG )神經(jīng)元為感覺(jué)傳入的第一級(jí)神經(jīng)元，負(fù)責(zé)接受和初步整合感覺(jué)信息并完成向脊髓的傳遞，免疫組織化學(xué)染色顯示HCN通道分布于DRG細(xì)胞：HCN1主要表達(dá)于大、中型DRG神經(jīng)元；HCN2多表達(dá)于傳遞傷害性信息的中、小型神經(jīng)元，提示HCN2與病理性疼痛調(diào)節(jié)密切相關(guān)；HCN3在DRG神經(jīng)元表達(dá)量較少；而HCN4只在小型DRG細(xì)胞少量表達(dá)[6]。新近研究[7,8]表明，在外周炎性痛和外周神經(jīng)損傷所致神經(jīng)痛模型中，DRG神經(jīng)元HCN2通道表達(dá)增加、Ih幅度增大，受損神經(jīng)元出現(xiàn)異位放電；HCN通道拮抗劑可降低Ih幅度，減少受損神經(jīng)元的異位放電，同時(shí)減輕痛敏癥狀，表明HCN通道表達(dá)增加導(dǎo)致的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增加促進(jìn)了病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展。連續(xù)給予丙酮醛(葡萄糖代謝的派生物)1周可導(dǎo)致小鼠外周感覺(jué)神經(jīng)元HCN通道的激活電位向去極化方向偏移、Ih電流密度明顯上調(diào)，感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增高，在糖尿病感覺(jué)神經(jīng)病變患者也存在相同的現(xiàn)象[9]。我們的研究發(fā)現(xiàn)鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病神經(jīng)痛大鼠背根節(jié)HCN1、HCN2表達(dá)增加，鞘內(nèi)給予HCN通道拮抗劑ZD7288可抑制糖尿病大鼠的機(jī)械痛敏，提示糖尿病感覺(jué)性周?chē)窠?jīng)病變與DRG神經(jīng)元HCN通道功能失調(diào)密切相關(guān)。然而，不同亞型HCN通道所起的具體作用有待于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及大量的臨床研究來(lái)闡明。

2.2 HCN通道參與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)生 心臟自主神經(jīng)病變是引起糖尿病患者病死率上升的重要因素，臨床表現(xiàn)包括心律失常、無(wú)癥狀性心肌缺血或無(wú)痛性心肌梗死、體位性低血壓等等，其發(fā)病可能與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的失衡有關(guān)，近年研究顯示分布于心血管的HCN通道參與了糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病。

2.2.1 HCN通道參與糖尿病性心律失常的發(fā)生

2.2.1.1 HCN通道參與竇性心律失常的發(fā)生 Li等[10]首次通過(guò)分子標(biāo)記定位發(fā)現(xiàn)人類(lèi)竇房結(jié)存在HCN1、HCN2和HCN4通道，由三種HCN通道共同產(chǎn)生的If電流是竇房結(jié)細(xì)胞4期自動(dòng)除極的必需離子電流，在竇房結(jié)細(xì)胞自律性產(chǎn)生中起重要作用。其中，HCN4是竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏-普肯野纖維等傳導(dǎo)系統(tǒng)中表達(dá)最豐富的亞型，在If電流的產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用[11]。HCN通道功能異常改變參與了竇性心律失常的發(fā)生：Baruscotti等[12]首次發(fā)現(xiàn)1例存在不良性竇性心動(dòng)過(guò)速家族史患者的HCN4通道R524Q突變，突變的R524Q位于HCN4通道cAMP結(jié)合區(qū)域；全細(xì)胞膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染R524Q基因的竇房結(jié)細(xì)胞對(duì)cAMP敏感性增加，竇房結(jié)起搏細(xì)胞動(dòng)作電位頻率增快；隨后發(fā)現(xiàn)心率正常的新生大鼠在轉(zhuǎn)染R524Q基因后心率增快，這說(shuō)明R524Q突變導(dǎo)致的HCN4功能增強(qiáng)參與了竇性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生；Millat等[13]和Schweizer等[14]發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩伴慢性沙加斯心肌病與HCN4基因中PGly482Arg變異導(dǎo)致的HCN4功能下降密切相關(guān)。STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠竇房結(jié)HCN2和HCN4通道蛋白表達(dá)降低，同時(shí)伴有心率減慢、竇房傳導(dǎo)時(shí)間和竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)[15]。最近Meyer等報(bào)道1例創(chuàng)傷應(yīng)激后伴有心悸、頭疼的1型糖尿病患者，直立傾斜試驗(yàn)顯示該患者存在高腎上腺素能直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征，使用HCN通道阻斷劑伊伐布雷定可明顯緩解患者直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征癥狀[16]。這些研究提示竇房結(jié)HCN通道表達(dá)及功能的改變參與了糖尿病竇性心率失常的發(fā)生。然而，1型、2型糖尿病竇房結(jié)各亞型HCN通道蛋白表達(dá)及功能改變的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2.2.1.2 HCN通道參與房性、室性心律失常的發(fā)生 生理狀態(tài)下HCN通道很少表達(dá)于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)以外的組織，故長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為HCN通道在心臟的功能只表現(xiàn)在自律細(xì)胞，而與工作細(xì)胞的興奮、收縮無(wú)關(guān)。但后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HCN2、HCN4在心房和心室肌細(xì)胞均有少量表達(dá)，生理狀態(tài)下HCN通道表達(dá)水平低，且激活閾值比正常靜息電位更負(fù)，因此工作細(xì)胞不產(chǎn)生If電流[17]。但越來(lái)越多的研究顯示, 心臟病變時(shí)心房和/或心室的HCN2、HCN4表達(dá)發(fā)生改變，引起If電流增強(qiáng)或減弱進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞電不穩(wěn)定性增加，促進(jìn)心律失常的發(fā)生：Riesen等[18]發(fā)現(xiàn)肥厚性心肌病貓左心室HCN4表達(dá)顯著增加；Hofmann等[19]發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈縮窄所致的心肌肥厚小鼠心室肌If電流密度增加，降低了心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化儲(chǔ)備，進(jìn)而導(dǎo)致室性快速心率失常的發(fā)生；Zicha等[20]的研究顯示，快速心室起搏誘導(dǎo)的充血性心力衰竭犬竇房結(jié)HCN4通道表達(dá)下調(diào),而右心房HCN4表達(dá)明顯上調(diào),認(rèn)為這與慢性心力衰竭所致的房顫有關(guān)；此外，Kuwabara 等[21]發(fā)現(xiàn)HCN通道阻斷劑伊伐布雷定可降低擴(kuò)張型心肌病小鼠室性快速心律失常，而心臟過(guò)表達(dá)HCN2基因的小鼠對(duì)β-腎上腺素能受體激活所致的心律失常敏感性增加。王慶志等[22]的研究顯示STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠左心室HCN2、HCN4表達(dá)升高，認(rèn)為HCN2、HCN4 表達(dá)升高導(dǎo)致的心臟電重構(gòu)可能與糖尿病室性快速心律失常密切相關(guān)。然而，1型、2型糖尿病時(shí)心房與心室HCN通道表達(dá)、功能的變化與各種心律失常的確切關(guān)系有待于大量實(shí)驗(yàn)與臨床的深入研究。

2.2.2 HCN通道參與糖尿病壓力感受性反射減弱的發(fā)生 壓力感受性反射是機(jī)體調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓和心率的重要機(jī)制，糖尿病患者壓力感受器對(duì)血壓的調(diào)控作用減弱，血壓的波動(dòng)性增大，易發(fā)生體位性低血壓，是導(dǎo)致糖尿病致死率高的重要因素。存在于結(jié)狀節(jié)的主動(dòng)脈弓壓力感受神經(jīng)元是壓力感受性反射初級(jí)傳入神經(jīng)元，可檢測(cè)主動(dòng)脈血壓變化，其功能異常可導(dǎo)致主動(dòng)脈壓力感受器反射減弱。近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病時(shí)結(jié)狀節(jié)神經(jīng)元的HCN通道表達(dá)及功能發(fā)生明顯改變：Tu等[23]發(fā)現(xiàn)STZ導(dǎo)致的糖尿病大鼠結(jié)狀節(jié)神經(jīng)元HCN通道蛋白表達(dá)增加、Ih電流密度增大；Li等[24,25]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠結(jié)狀節(jié)HCN1和HCN2表達(dá)、Ih電流密度均明顯升高，導(dǎo)致結(jié)狀節(jié)神經(jīng)元興奮性降低，而HCN通道拮抗劑ZD7288可降低Ih電流密度并使結(jié)狀節(jié)神經(jīng)元的興奮性恢復(fù)正常。可見(jiàn)，結(jié)狀節(jié)神經(jīng)元HCN通道過(guò)度激活導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮性降低可能是1型糖尿病患者壓力感受性反射減弱的原因之一。

3 HCN電流抑制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用

以往多種用于單純降低心率的藥物經(jīng)研究鑒定屬于HCN電流抑制劑或調(diào)節(jié)劑，如烯丙尼定、ZD7288以及最新研制的伊伐布雷定。烯丙尼定可增加HCN通道關(guān)閉狀態(tài)的穩(wěn)定性，從而降低竇房結(jié)細(xì)胞舒張期去極化速度，具有顯著降低心率的作用[26]。但同時(shí)，烯丙尼定對(duì)心肌細(xì)胞IK通道和L-型鈣通道也產(chǎn)生抑制作用，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程、致使負(fù)性肌力作用產(chǎn)生[26]，此外，烯丙尼定還存在口干、低血壓等一系列副作用，不被臨床應(yīng)用。HCN通道抑制劑ZD7288通常用于電生理實(shí)驗(yàn)中檢驗(yàn)HCN通道電流，其作用機(jī)制為ZD7288與HCN通道細(xì)胞內(nèi)側(cè)跨膜區(qū)S6緊密結(jié)合抑制跨膜區(qū)微孔開(kāi)放[27]。伊伐布雷定是近年研發(fā)的一種新型特異性HCN通道抑制劑，其作用機(jī)制與ZD7288相似，目前臨床主要用于治療不恰當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速，可改善心絞痛及心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量[28]。但由于伊伐布雷定能抑制心肌細(xì)胞的hERG K+通道電流，其使用可能存在致患者猝死的風(fēng)險(xiǎn)；另外，臨床上因其偶爾出現(xiàn)暫時(shí)性視覺(jué)障礙和罕見(jiàn)的竇性心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)而使其應(yīng)用受限[29]。HCN通道主要表達(dá)于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)，參與機(jī)體諸多生理與病理過(guò)程，如傷害性信息傳導(dǎo)通路HCN通道表達(dá)及功能的異常改變可促進(jìn)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展[30]，心臟自律細(xì)胞或工作細(xì)胞HCN通道的異常改變與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，故以HCN通道為靶點(diǎn)來(lái)治療相關(guān)疾病有著重要意義。但現(xiàn)有的HCN通道阻滯劑均為亞型非選擇性抑制劑，有明顯的不良反應(yīng)[31]。因此，應(yīng)盡快開(kāi)發(fā)HCN通道亞型選擇性強(qiáng)的藥物。

[1] Noma A, Irisawa H. Membrane currents in the rabbit sinoatrial node cell as studied by the double microelectrode method[J]. Pflugers Arch, 1976,364(1):45-52.

[2] Herrmann S, Schnorr S, Ludwig A. HCN channels--modulators of cardiac and neuronal excitability[J]. Int J Mol Sci, 2015,16(1):1429-1447.

[3] Wang J, Chen S, Siegelbaum SA. Regulation of hyperpolarization-activated HCN channel gating and cAMP modulation due to interactions of COOH terminus and core transmembrane regions[J]. J Gen Physiol, 2001,118(3):237-250.

[4] Yu X, Chen XW, Zhou P, et al. Calcium influx through if channels in rat ventricular myocytes[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2007,292(3):1147-1155.

[5] Zhang XX, Min XC, Xu XL, et al. ZD7288, a selective hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel blocker, inhibits hippocampal synaptic plasticity[J]. Neural Regen Res, 2016,11(5):779-786.

[6] Wang YP, Sun BY, Li Q, et al. Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel subtypes differentially modulate the excitability of murine small intestinal afferents[J]. World J Gastroenterol, 2012,18(6):522-531.

[7] Weng X, Smith T, Sathish J, et al. Chronic inflammatory pain is associated with increased excitability and hyperpolarization-activated current(Ih)in C-but not Aδ-nociceptors[J]. Pain, 2012,153(4):900-914.

[8] JiangYQ, Xing GG, Wang SL, et al. Axonal accumulation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels contributes to mechanical allodynia after peripheral nerve injury in rat[J]. Pain, 2008,137(3):495-506.

[9] ShimataniY, Nodera H, Osaki Y, et al. Upregulation of axonal HCN current by methylglyoxal: potential association with diabetic polyneuropathy[J]. Clin Neuro Physiol, 2015,126(11):2226-2232.

[10] Li N, Csepe TA, Hansen BJ, et al. Molecular mapping of sinoatrial node HCN channel expression in the human heart[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2015,8(5):1219-1227.

[11] Chandler NJ, Greener ID, Tellez JO, et al. Molecular architecture of the human sinus node: insights into the function of the cardiac pacemaker[J]. Circulation, 2009,119(12):1562-1575.

[12] Baruscotti M, Bucchi A, Milanesi R, et al. A gain-of-function mutation in the cardiac pacemaker HCN4 channel increasing cAMP sensitivity is associated with familial inappropriate sinus tachycardia[J]. Eur Heart J, 2017,38(4):280-288.

[13] Millat G, Janin A, de Tauriac O, et al. HCN4 mutation as a molecular explanation on patients with bradycardia and non-compaction cardiomyopathy[J]. Eur J Med Genet, 2015,58(9):439-442.

[14] Schweizer PA, Schr?ter J, Greiner S, et al. The symptom complex of familial sinus node dysfunction and myocardial noncompaction is associated with mutations in the HCN4 channel[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,64(8):757-767.

[15] Huang X, Zhong N, Zhang H, et al. Reduced expression of HCN channels in the sinoatrial node of streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2017,95(5):586-594.

[16] Meyer C, Mühlsteff J, Drexel T, et al. POTS following traumatic stress:interacting central and intracardiac neural control[J].J Diabetes Complications, 2015,29(3):459-461.

[17] Herrmann S, Layh B, Ludwig A. Novel insights into the distribution of cardiac HCN channels: an expression study in the mouse heart[J]. Mol Cell Cardiol, 2011,51(6):997-1006.

[18] Riesen SC, Schober KE, Bonagura JD, et al. Myocardial expression of hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated proteins in healthy cats and cats with hypertrophic cardiomyopathy[J]. Schweiz Arch Tierheilkd, 2013,155(2):143-147.

[19] Hofmann F, Fabritz L, Stieber J, et al. Ventricular HCN channels decrease the repolarization reserve in the hypertrophic heart[J]. Cardiovasc Res, 2012,95(3):317-326.

[20] Zicha S, Fernández-Velasco M, Lonardo G, et al. Sinus node dysfunction and hyperpolarization-activated (HCN) channel subunit remodeling in a canine heart failure model[J]. Cardiovasc Res, 2005,66(3):472-481.

[21] KuwabaraY, Kuwahara K, Takano M, et al. Increased expression of HCN channels in the ventricular myocardium contributes to enhanced arrhythmicity in mouse failing hearts[J]. J Am Heart Assoc, 2013,2(3):e000150.

[22] 王慶志,周立,王志勇,等. 1型糖尿病大鼠左心室HCN2和HCN4重構(gòu)[J]. 中國(guó)臨床解剖學(xué)雜志, 2011, 29(3):321-324.

[23] Tu H, Zhang L, Tran TP, et al. Diabetes alters protein expression of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel subunits in rat nodose ganglion cells[J].Neuroscience, 2010,165(1):39-52.

[24] Li YL, Tran TP, Muelleman R, et al. Blunted excitability of aortic baroreceptor neurons in diabetic rats:involvement of hyperpolarization-activated channel[J]. Cardiovasc Res, 2008,79(4):715-721.

[25] Li YL, Zheng H. Angiotensin II-NADPH oxidase-derived superoxide mediates diabetes-attenuated cell excitability of aortic baroreceptor neurons[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2011,301(6):1368-1377.

[26] Satoh H, Hashimoto K. Electrophysiological study of alinidine in voltage clamped rabbit sino-atrial node cells[J]. Eur J Pharmacol, 1986,121(2):211-219.

[27] Gasparini S, DiFrancesco D. Action of the hyperpolarization-activated current (Ih) blocker ZD7288 in hippocampal CA1 neurons[J]. Pflugers Arch, 1997,435(1):99-106.

[28] Monnet X, Colin P, Ghaleh B, et al. Heart rate reduction during exercise-induced myocardial ischaemia and stunning[J]. Eur Heart J, 2004,25(7):579-586.

[29] Sartiani L, Romanelli MN, Mugelli A, et al. Updates on HCN channels in the heart:function, dysfunctionand pharmacology[J]. Curr Drug Targets, 2015,16(8):868-876.

[30] 范新榮，王超，蔡琳.心臟HCN通道：從基礎(chǔ)到臨床[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33(5):660-666.

[31] 翁川晴，張豐富.超級(jí)化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控通道(HCN通道)抑制劑的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12(20)：3992-3994.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.035

R338.2

A

1002-266X(2017)43-0110-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31360253)。

劉曉紅(E-mail: lxh680718@aliyun.com)

2017-08-23)