血清可溶性CD40配體、β淀粉樣蛋白1-42水平對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的診斷效能

顧楊，王宏，李軍明，劉軍

( 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子832000)

血清可溶性CD40配體、β淀粉樣蛋白1-42水平對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的診斷效能

顧楊，王宏，李軍明，劉軍

( 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆石河子832000)

目的探討血清可溶性CD40配體(sCD40L)、β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)水平對(duì)卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)的診斷效能。方法急性腦梗死患者118 例(腦梗死組)，發(fā)病后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行蒙特利爾量表(MoCA)評(píng)分并據(jù)此將其分為腦梗死認(rèn)知障礙組64 例、腦梗死認(rèn)知正常組54 例，同期將51例身體健康者納入對(duì)照組。酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)各組血清sCD40L 、Aβ1-42，并進(jìn)行比較，分析血清sCD40L 、Aβ1-42 水平與腦梗死認(rèn)知障礙的關(guān)系，通過繪制受試者工作特征曲線(ROC)分析sCD40L 、Aβ1-42 水平對(duì)腦梗死認(rèn)知障礙的診斷效能。結(jié)果①腦梗死認(rèn)知障礙組、腦梗死認(rèn)知正常組、對(duì)照組血清sCD40L水平分別為(3.820±1.236)、(3.261±1.131)、(2.663±1.303)ng/mL，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01；腦梗死認(rèn)知障礙組、腦梗死認(rèn)知正常組、對(duì)照組血清Aβ1-42水平分別為(94.404±37.332)、(127.936±34.877)、(158.023±35.994)pg/mL，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01。② 腦梗死組血清sCD40L 水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.640，Plt;0.01)，血清Aβ1-42水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.758，Plt;0.01)，血清sCD40L水平與血清Aβ1-42水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.960，Plt;0.01)。③ 腦梗死組血清sCD40L水平ROC的曲線下面積為0.644，血清Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.740，血清sCD40L聯(lián)合Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.918；根據(jù)約登指數(shù)，入組時(shí)sCD40L值為3.60 ng/mL ，其診斷腦梗死認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為71.154%、陰性預(yù)測(cè)值為59.091% 、正確診斷率為 57.812%；入組時(shí)Aβ1-42值為114.34 pg/mL ，其診斷腦梗死認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為77.966%、陰性預(yù)測(cè)值為69.491%、正確診斷率為 71.875%；sCD40L、Aβ1-42聯(lián)合應(yīng)用診斷腦梗死認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為89.855%、陰性預(yù)測(cè)值為95.918%、正確診斷率為96.875%。結(jié)論腦梗死認(rèn)知障礙患者血清sCD40L水平升高、Aβ1-42 水平降低，兩者與MoCA評(píng)分有關(guān)，檢測(cè)血清sCD40L、Aβ1-42 有助于PSCI 的診斷。

可溶性CD40配體；β淀粉樣蛋白1-42 ；卒中后認(rèn)知障礙；腦卒中

認(rèn)知障礙是卒中的常見并發(fā)癥。目前對(duì)于卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)的臨床診斷主要基于患者的癥狀、影像學(xué)檢查及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分，其診斷通常滯后而導(dǎo)致各種治療的延誤。血清可溶性CD40配體(sCD40L)、β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)被認(rèn)為是腦部損傷及阿爾茨海默病( AD)等神經(jīng)退行性疾病的潛在生物標(biāo)志物[1，2]。本研究觀察了腦梗死患者血清sCD40L、Aβ1-42水平變化，探討二者的相關(guān)性及其對(duì)PSCI的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年11 月～2017 年6月石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者118 例(腦梗死組)，發(fā)病后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行蒙特利爾量表(MoCA)評(píng)分，依據(jù)MOCA 評(píng)分結(jié)果分為腦梗死認(rèn)知障礙組和腦梗死認(rèn)知正常組(MoCA 評(píng)分lt;26 分為認(rèn)知功能障礙、≥26分為認(rèn)知功能正常；如果受試者受教育年限≤ 12 a，在測(cè)試結(jié)果中加上1 分，以校正受教育程度的影響)。腦梗死組納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有CT /MRI檢查證實(shí)的新發(fā)腦梗死灶。②腦梗死發(fā)生3周以內(nèi)(腦卒中急性期)；③患者年齡40～80歲；④患者知情同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁癥患者；②嚴(yán)重失語、失明和耳聾等影響量表評(píng)定的患者；③有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾患(如腦炎、顱腦腫瘤、正壓性腦積水、腦出血、近期腦外傷、癲癇等)者；④血甲狀腺素水平異常者；⑤改良Rankin量表評(píng)分≥3分者；⑥嚴(yán)重精神疾病(如精神分裂癥、躁狂癥等)伴認(rèn)知功能損害者；⑦有腦發(fā)育障礙、精神發(fā)育遲滯、藥物濫用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病史等患者；⑧存在下列情況之一者：有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等臟器功能不全，急、慢性感染(包括2 周內(nèi)有明確感染史，慢性肝炎急性期或活動(dòng)期)，自身免疫性疾病，有應(yīng)用免疫抑制劑史。同期收集51例身體健康者納入對(duì)照組。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲；②認(rèn)知功能正常(MoCA評(píng)分≥26分)；③既往無腦卒中及其他神經(jīng)精神疾病。

1.2 血清sCD40L 、Aβ1-42檢測(cè) 腦梗死組患者取入組次日清晨空腹靜脈血5 mL，立即加入EDTA 抗凝管中，3 000r/min 離心15 min 后分離血清，-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)各組血清sCD40L、 Aβ1-42，試劑盒由Elabscience有限公司提供，具體操作按照說明書要求進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1 腦梗死組及對(duì)照組MoCA評(píng)分比較 根據(jù)MoCA評(píng)分將腦梗死組分為腦梗死認(rèn)知障礙組64 例、腦梗死認(rèn)知正常組54 例。 腦梗死認(rèn)知障礙組、腦梗死認(rèn)知正常組、對(duì)照組的MoCA評(píng)分分別為18.5 (16.0，21.0)分、26.0(26.0，27.0)分、27.0(27.0，28.0)分，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01。

2.2 腦梗死組及對(duì)照組血清sCD40L、Aβ1-42 水平比較 腦梗死認(rèn)知障礙組、腦梗死認(rèn)知正常組、對(duì)照組血清sCD40L水平分別為(3.820±1.236)、(3.261±1.131)、(2.663±1.303)ng/mL，三組間任意兩組相比,P均lt;0.01；腦梗死認(rèn)知障礙組、腦梗死認(rèn)知正常組、對(duì)照組血清Aβ1-42水平分別為(94.404±37.332)、(127.936±34.877)、(158.023±35.994)pg/mL，三組間任意兩組相比，P均lt;0.01。

2.3 腦梗死組血清sCD40L、Aβ1-42 水平與MoCA 評(píng)分的相關(guān)性 腦梗死組血清sCD40L 水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.640，Plt;0.01)，血清Aβ1-42水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.758，Plt;0.01)，血清sCD40L 水平與血清Aβ1-42水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.960，Plt;0.01)。

2.4 血清sCD40L、Aβ1-42水平對(duì)腦梗死認(rèn)知障礙的診斷價(jià)值 以MoCA量表評(píng)分結(jié)果作為診斷腦梗死認(rèn)知障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，繪制Aβ1-42、sCD40L、Aβ1-42聯(lián)合sCD40L的ROC。血清sCD40L水平ROC的曲線下面積為0.644，血清Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.740，血清sCD40L聯(lián)合Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.918。 根據(jù)約登指數(shù)，入組時(shí)sCD40L值為3.60 ng/mL ，其診斷腦梗死認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為71.154%、陰性預(yù)測(cè)值為59.091%、正確診斷率為 57.812%；根據(jù)約登指數(shù)，入組時(shí)Aβ1-42 值為114.34 pg/mL ，其診斷腦梗死認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為77.966%、陰性預(yù)測(cè)值為69.491%、正確診斷率為 71.875%；sCD40L、Aβ1-42聯(lián)合應(yīng)用診斷腦梗死認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為89.855%、陰性預(yù)測(cè)值為95.918%、正確診斷率為 96.875%。

3 討論

PSCI的發(fā)生很普遍，且與癡呆的發(fā)病有關(guān)[3]。PSCI不僅嚴(yán)重影響患者的日常生活能力[4],也對(duì)患者軀體功能的恢復(fù)產(chǎn)生一定的影響[5]。PSCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高時(shí)段在卒中后3～6個(gè)月，而且認(rèn)知障礙可能持續(xù)存在[6]。在腦卒中早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙可以為患者的早期認(rèn)知康復(fù)及后續(xù)治療提供幫助。檢測(cè)認(rèn)知障礙的常用手段包括祌經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表、相關(guān)影像學(xué)檢查、體液生物標(biāo)記物檢查等。量表的測(cè)定需要患者無言語及聽力和理解力障礙，而體液獲取相對(duì)方便，且檢測(cè)較為簡(jiǎn)單，所以尋找PSCI的生物學(xué)指標(biāo)有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

當(dāng)前流行的淀粉樣蛋白引發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說認(rèn)為Aβ1-42在腦內(nèi)異常沉積是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素。研究[7]發(fā)現(xiàn)，AD的特征性病理表現(xiàn)為淀粉樣蛋白Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。在腦卒中動(dòng)物模型和血管性癡呆患者腦組織中都發(fā)現(xiàn)有Aβ1-42的沉積[8]。血腦屏障上晚期糖基化終產(chǎn)物受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(LRP-1)之間的平衡表達(dá)與腦內(nèi)Aβ的異常沉積密切相關(guān)，RAGE主要轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ與晚期糖基化終產(chǎn)物由血入腦，LRP-1則相反，兩者表達(dá)的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)血、腦之間Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)起到重要作用，血漿中Aβ水平也能在一定程度上幫助鑒別PSCI[9]。

腫瘤壞死因子受體超家族成員CD40及其同源配體CD40L與Aβ的產(chǎn)生及清除關(guān)系密切。在正常人體中，Aβ的產(chǎn)生和清除保持一種動(dòng)態(tài)平衡。生理情況下低濃度可溶的Aβ不表現(xiàn)出神經(jīng)毒性，當(dāng)達(dá)到臨界濃度，Aβ構(gòu)象就會(huì)發(fā)生變化,產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進(jìn)一步損傷神經(jīng)元。研究[10]發(fā)現(xiàn)，CD40L可以增強(qiáng)Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),引起炎性因子、補(bǔ)體因子、活性氧等毒性物質(zhì)的釋放[11，12]，上述毒性物質(zhì)會(huì)進(jìn)一步激活并損傷膠質(zhì)細(xì)胞、T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，降低其清除Aβ蛋白的能力，同時(shí)CD40-CD40L通過核轉(zhuǎn)錄因子途徑使Aβ蛋白產(chǎn)生增多[13]，過多的Aβ蛋白在腦內(nèi)沉積，持續(xù)對(duì)神經(jīng)元、突觸等產(chǎn)生損傷，從而形成炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死及突觸功能損害[12，14，15]。體外實(shí)驗(yàn)[13，16]發(fā)現(xiàn)，給予CD40L干預(yù)時(shí)，Aβ蛋白生成增多，而給予抗CD40L抗體阻斷CD40-CD40L通路時(shí)，Aβ蛋白生成減少。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死認(rèn)知障礙患者血清sCD40L水平升高、Aβ1-42水平降低，兩者與MoCA評(píng)分有關(guān)。以MoCA量表評(píng)分結(jié)果作為診斷腦梗死后認(rèn)知功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)，繪制Aβ1-42 、sCD40L和Aβ1-42聯(lián)合sCD40L診斷腦梗死后認(rèn)知功能障礙的ROC，結(jié)果顯示血清sCD40L水平的ROC曲線下面積為0.644，血清Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.740，血清sCD40L聯(lián)合Aβ1-42水平ROC的曲線下面積為0.918；根據(jù)約登指數(shù)，腦梗死患者入組時(shí)sCD40L值為3.60 ng/mL，對(duì)腦梗死后認(rèn)知障礙陽性預(yù)測(cè)值為71.154%、陰性預(yù)測(cè)值為59.091% 、正確診斷率為 57.812%；入組時(shí)Aβ1-42 值為114.34 pg/mL診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為77.966%、陰性預(yù)測(cè)值為69.491%、正確診斷率為71.875%；sCD40L與Aβ1-42聯(lián)合應(yīng)用診斷腦梗死后認(rèn)知障礙的陽性預(yù)測(cè)值為89.855%、陰性預(yù)測(cè)值為95.918%、正確診斷率為 96.875%。

綜上所述，筆者認(rèn)為檢測(cè)血清sCD40L、Aβ1-42 有助于PSCI 的診斷。后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量，追蹤隨訪現(xiàn)有患者，進(jìn)一步確定血清sCD40L、Aβ1-42 檢測(cè)對(duì)PSCI的診斷價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.43.015

R743.3

B

1002-266X(2017)43-0049-03

王宏(E-mail: wang832000@ sina．com)

2017-09-15)