腸道菌群失調與脾虛型結直腸癌之間關系的研究進展

戴玲玲 侯愛畫 毛俊俊 孟 鵬

(煙臺市中醫醫院腫瘤四科，煙臺，264001)

腸道菌群失調與脾虛型結直腸癌之間關系的研究進展

戴玲玲 侯愛畫 毛俊俊 孟 鵬

(煙臺市中醫醫院腫瘤四科，煙臺，264001)

近年來，結直腸癌的發病率及死亡率顯著上升，脾虛是其常見的辨證分型，現代研究表明導致結直腸癌的重要因素之一是腸道菌群，本文通過總結歸納文獻，分別從腸道菌群及其代謝產物與結直腸癌的關系、腸道菌群失調引起結腸癌發生、發展的機制、腸道菌群與脾胃的關系等闡述腸道菌群失調與脾虛型結直腸癌之間關系進展,為腸道菌群研究和結腸癌的防治提供新理論參考。

腸道菌群;脾虛;結直腸癌;研究進展

結直腸癌是最常見消化道惡性腫瘤之一，近幾年發表發病率逐漸升高。有報道顯示，全世界每年約有106人次新發結直腸癌，并有超過50萬人因此病死亡。在CA Cancer J Clin雜志上，根據中國醫學科學院腫瘤醫院/國家癌癥中心發布的統計數據，2015年在我國全部惡性腫瘤中結直腸癌發病率占第3位，死亡率占第5位，并且發病率及死亡率仍逐年上升，已成為威脅我國居民身體健康的重大疾病之一。

現代醫學認為大腸癌的發病因素很多，其中與飲食、炎性腸病、炎性息肉均有關系密切。眾多實驗數據顯示[1]，生活環境，生活習慣，飲食喜好等與結直腸癌發病有明顯相關性，尤其是飲食方面,“高熱量、高脂肪、高蛋白、低纖維素”飲食方式及嗜好煙酒會明顯增加患病風險，其原因很可能與引起腸道細菌的異常代謝所致。腸道細菌影響腸道黏膜上皮細胞DNA合成的完整性、免疫反應、炎性反應、細胞增殖、干細胞動力學等方面，臨床表現為大便性狀的異常、腸道炎性反應、潰瘍，日久形成炎性息肉、惡變，促使腸癌發生。大量研究表明導致結直腸癌的重要因素之一是腸道菌群，并且已發現了可能增加結直腸癌風險的相關菌屬，調整腸道菌群可能將成為將來預防或治療結直腸癌的重要臨床手段。

對于結直腸癌病因病機，中醫各家雖見解有所不同，如劉嘉湘[2]認為本虛標實，本虛為正氣虧虛，特別是脾胃功能失調，標實為水濕內停，日久呈毒化熱，濕、熱、毒互結于腸道，阻礙氣機，氣滯血瘀,濕毒瘀滯凝結。劉靜等[3]回顧統計分析國內期刊中運用中醫藥治療結直腸癌的文獻中的辨證和用藥情況。結果顯示關于脾虛證結直腸癌報道的文獻數量和病例數量為最多，健脾法為處方用藥的基礎。陳銳深[4]認為脾虛為本，健脾是治療的關鍵。丁金芳等[5]介紹施志明的經驗，認為貫穿結直腸癌疾病的始終是脾虛證候。總之，《靈樞·百病始生》所說：“壯人無積，虛則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”。《景岳全書》：“凡脾腎不足，及虛弱失調之人，多有積聚之病”。故雖然結直腸癌的發病是一個復雜的過程，但是脾虛是其發生、發展過程中起著至關重要的致病因素。一方面飲食不節或不潔等，損傷脾胃，從而影響脾胃運化水谷精微功能，使氣血化生乏源，氣虛血瘀；另一方面，脾失健運，不能升清降濁，水濕運化及輸布失司則痰濕內生，日久痰瘀毒停聚于腸道而致病。總之，脾虛證候始終存在于大腸癌不同階段。

本文就近年來關于腸道菌群與脾虛型大腸癌發生、發展關系的研究進展作一概述。

1 腸道菌群及其代謝產物與大腸癌的關系

腸道菌群是由超過103種類的微生物組成的復雜微生態系統，其中細菌的數量占有絕對優勢，大約寄生著1012個細菌，包括有益菌、有害菌和中性菌。機體消化吸收能力、免疫防御功能及患自身免疫疾病的幾率等方面都與腸道菌群有著密切的關系[6]。在正常情況下各種菌群之間及機體與菌群之間保持動態平衡，菌群之間相互依存、相互制約。機體多項功能如消化吸收功能、免疫功能等，只有在微生態平衡條件下才能正常發揮。如果平衡打破，腸道菌群失調，就可能會引起結直腸癌的發生和發展[7]。據研究結直腸癌與腸道菌群中各菌種的比例、數量及其代謝產物的改變等方面關系密切[8-9]。

有研究顯示有害菌菌屬數量增加可以增高大腸癌的發病率，常見有害菌種如：一些特殊類型的大腸桿菌、脆弱擬桿菌及牛鏈球菌等。在腸癌患者的腸道中脆弱擬桿菌數量遠高于健康患者腸道中的含量，脆弱擬桿菌能夠生產腸毒素，能通過如Th17細胞所誘導的炎性反應、增加雜環芳香胺的基因毒性及刺激腫瘤細胞的增殖等多種機制促進腫瘤的發生[10]。研究者們通過對健康人群及結直腸癌患者腸道菌群分別檢測，并進行16S rRNA高通量測序，結果顯示，腸癌患者糞腸球菌、大腸桿菌等腸道菌群含量顯著升高，與健康志愿者組比較，兩者具有統計學意義[11]。Arthur等[18]研究發現，在結腸癌患者腸道內都大量存在pks基因陽性的大腸桿菌，通過釋放毒素使宿主腸道細胞DNA突變,導致細胞增殖活躍，并誘發癌變。臨床調查數據顯示，與正常人糞便菌種中的脆弱類桿菌數量比較，大腸癌患者的糞便菌種中高達3倍以上，此結果表明脆弱類桿菌廣泛存在于大腸癌患者[12-14]。Abdulamir等[16]研究顯示，牛鏈球菌可能通過NF-κB和IL-18促進合成環氧化酶-2,抵抗凋亡,促進血管生成，誘導癌癥發生，該結果證實牛鏈球菌與大腸癌的發生密切相關。相反，也有研究表明結直腸癌發病率與有益菌數量之間呈負相關，常見有益菌如：雙歧桿菌及其他產丁酸鹽的細菌。郭伯敏等[17]檢測90例結直腸癌患者腸道菌群，結果顯示，患者腸道中雙歧桿菌明顯降低，雙歧桿菌所產生的丁酸鹽可以調節機體免疫反應、減輕腸道黏膜炎性反應，抑制炎性腸病、結直腸癌等疾病。有研究者通過分析結直腸癌患者與健康人糞便中細菌組成差別，發現結直腸癌患者存在以腸道核心菌群下降為主的嚴重菌群失調，其中雙歧桿菌及布氏瘤胃球菌下降明顯[15]。

2 腸道菌群失調引起結腸癌發生、發展的機制

2.1 腸黏膜炎性反應等免疫反應信號傳導機制異常 腸道菌群失調造成腸黏膜炎性反應等免疫反應信號傳導機制異常而使腸道黏膜產生炎性反應，易發生炎性腺瘤或者癌變。Ohkusa等[19]指出某些腸道菌屬引起腸黏膜炎性反應，主要是通過直接侵入黏膜上皮細胞。有人發現牛鏈球菌可通過刺激結腸黏膜內分泌白介素8(IL-8)，從而激活炎性反應細胞，致使一氧化氮(NO)大量產生，阻礙細胞進行DNA修復，激活腸黏膜上皮細胞的致癌基因，抑制抑癌基因的表達，促使大鼠產生結腸腫瘤[11]。

2.2 損傷腸道上皮細胞 癌變的原因可能與某些腸道微生物在參與物質代謝中的產物損傷了腸道上皮細胞，并且損傷的腸黏膜上皮未完全修復[5]。例如，在腸道內硫酸鹽還原菌降解腸道中的有機物時，會生成硫化氫，其可直接損傷腸道黏膜上皮細胞，當硫化氫達到一定濃度時，腸道黏膜損傷到一定程度就可促進結直腸癌的發生與發展[20]。過氧化氫作為人體腸道中糞腸球菌的代謝終產物，導致結直腸惡性腫瘤產生的機理主要為過氧化氫可直接損傷腸黏膜上皮細胞的DNA，同時可激活表皮生長因子受體，導致腸黏膜上皮細胞異常增殖。

2.3 腸道上皮細胞的基因突變 結直腸癌可由某些腸道微生物誘導發生，主要是引起腸道上皮細胞發生基因突變。例如，結腸上皮細胞可在脆弱擬桿菌毒素的作用下造成DNA損傷，并激活Wnt、NF-κB、Stat3等結腸上皮信號轉導通路，從而影響結腸黏膜上皮細胞自我更新，促使腫瘤形成。某些大腸桿菌菌株的pks基因可損傷腸道細胞DNA單鏈，在結直腸癌發生過程起著中間接的作用[21-22]。

3 腸道菌群與脾胃的關系

脾為后天之本，運化水谷精微，化生氣血，輸布四旁，滋養四肢百骸，相當現代醫學機體消化吸收功能，故與腸道菌群有著相關性。脾為元氣化生之本源，元氣的衰旺全賴脾臟功能之強弱，脾虛則元氣衰而百病叢生，元氣相關于現代醫學機體免疫防御功能，脾臟功能正常與機體免疫功能正常，脾主肌肉，脾臟旺則機體肌肉豐滿壯實，外邪不能入侵；脾臟喜燥惡濕，運化水濕功能相當于機體調節體液、腸道菌群等功能，故在中醫學具有相當重要的地位。

現代醫學證明，人體消化道內分布著許多參與機體營養物質的消化吸收及防御疾病功能等的正常生理性菌群，且按照一定的種類、數量、比例組合，共同維持著機體內環境的穩定，一旦平衡遭到破壞，就會出現胃腸不適的癥狀，出現腹瀉、納差、便秘等中醫脾胃病癥的臨床表現。

中醫認為脾主運化水濕，喜燥惡濕，脾虛運化失常，輸布精微的功能減弱，水濕不運，則機體出現腹脹、納呆；完谷不化，清濁不分，下注腸道，則見便稀便溏等癥狀，上述癥狀均與現代醫學消化功能不良臨床表現是一致的，治療上通過調整腸道菌群平衡，補充益生菌等，也可以使病情好轉。由此可見，中醫脾虛與現代醫學腸道菌群失調關系密切，相互影響[23]。正常情況下益生菌在腸道占優勢地位，菌群種類多樣化，密度均勻分布，然脾虛濕困之時，小腸泌別清濁、大腸傳導功能失常，導致排便次數增多，腹瀉等，同時精微物質及益生菌隨著排出腸道，有益菌減少則造成有害菌成為優勢菌[24]。有研究通過比較番瀉葉組與大黃水煎劑組致脾虛大鼠腸道菌群變化，并采用ERIC-PCR技術，顯示2組在造模前、造模后及治療后Cs平均值的差別，說明腸道菌群結構的穩定性會受到不同狀態的影響，造模后的脾虛型大鼠具有一定的個體差異性，腸道菌群紊亂，穩定性降低，此后再用四君子湯治療后大鼠的脾虛狀態，發現治療后紊亂的腸道菌群恢復接近正常[25]。高志祥[26]等通過對急性腹瀉患者糞便中細菌的定量分析，表明水樣便中各種有益菌檢出率均低于正常組，尤其是厭氧菌中的雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌的數量明顯低于正常人，需氧或兼性厭氧的腸桿菌明顯高于較正常人，這兩方面的差異均有統計學意義，腸球菌與正常組比較無明顯差異；朱珊[27]通過觀察脾虛泄瀉小鼠使用健脾止瀉顆粒后腸道菌群變化，探討此顆粒對腸黏膜的作用機理，發現健脾止瀉顆粒能夠調節小鼠的腸道菌群，促進受損的小腸上皮細胞微絨毛恢復正常。海艷潔[28]把晚期大腸癌化療患者分成觀察組和對照組，治療中化療的同時服用健脾中藥，對照組單純化療，試驗發現觀察組患者腸道雙歧桿菌及乳桿茵明顯增多，患者腹瀉減輕，生命質量明顯提高。上述研究間接表明了健脾法可調整腸道菌群結構，調整腸道菌群也可以改善脾虛癥狀。治療脾虛證需要益氣健脾，通過健脾法使脾胃健旺，水谷精微得以運化，水濕得以輸布，脾氣升胃氣降，故腹脹、腹瀉諸癥自消，腸道菌群功能恢復正常。另外通過補充腸道有益菌，恢復腸道菌群結構、數量及多樣性的手段也能夠治療脾虛腹瀉，達到健脾益氣的效果。由此可見，脾虛與腸道菌群關系極為密切，兩者相互作用，相互影響。

4 結語與展望

綜上所述，腸道菌群通過菌種種類變化、數量變化及菌種產生的代謝產物等，損傷腸道上皮細胞、產生慢性炎性反應和有毒代謝產物、直接損傷DNA等機制參與結直腸癌的疾病進展。雖然近十年腸道菌群在結直腸癌中相關的研究成果很多，但是其具體的作用機制尚未充分闡明。中醫認為在大腸癌發生發展過程中“脾虛”貫穿始終，通過健脾法改善大腸癌患者的腸道菌群失調；從腸道菌群的平衡與失調間接反映出脾臟功能的強弱。目前中醫脾臟、結直腸癌、腸道菌群3者之間關系是醫學界研究的熱點，通過健脾法能降低結腸癌的發生率和抑制結腸癌的惡化，其中腸道菌群的失調狀態得到改善起關鍵作用，但是具體的作用機制有待進一步認識。有待于從理論方面、基礎試驗及臨床試驗等多方面進一步探討機體脾虛證與腸道菌群關系、腸道菌群動態平衡與結直腸癌3者之間的關系，從微生態學角度、細胞分子水平層次和基因層面，多角度地闡述健脾法防治大腸癌的機理，對腸道菌群研究和結腸癌的防治提供新理論參考。

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(2017-05-10收稿 責任編輯：張文婷)

The Research Progress in the Relation Between the Intestinal Flora Imbalance and Colorectal Cancer of Pixu Type

Dai Lingling, Hou Aihua, Mao Junjun, Meng Peng

(OncologyDepartment4,YantaiChineseMedicineHospital,Yantai264001China)

In recent years, there is marked increase in the incidence and mortality of colorectal cancer, pixu type being amid common syndrome differentiation types. Modern research shows that one of the important factors in colorectal cancer is the intestinal flora. In this article, explanation was made on the relation between intestinal flora and colorectal cancer of pixu type through analyzing the relationship between intestinal flora, their metabolites and colorectal cancer, the mechanism of the occurrence and development of colon cancer caused by imbalance of the intestinal flora, and the relationship between the flora with spleen and stomach from the collected literatures, providing a new theoretical reference for the study of the intestinal flora and prevention and control of colon cancer

Intestinal Flora; Pixu; Colorectal Cancer; Research Progress

煙臺市科技局基金項目(2016WS050) 作者簡介：戴玲玲(1978.08—),女，碩士研究生，主治醫師，副主任，研究方向：中西結合消化道腫瘤的防治，E-mail:wmy108@sina.com

R2-03；R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.060