國家食藥監總局通報的飛行檢查案例分析對藥品研制現場核查關注點的啟發

北京市藥品審評中心（100061）馬書章 趙楊 王旖旎 焦立功

藥品注冊研制現場核查是藥品注冊的重要環節，是藥品監督管理部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程。GMP飛行檢查是對藥品生產企業跟蹤檢查的一種形式，其重點檢查對象是涉嫌違反藥品GMP或有不良行為記錄的藥品生產企業。近2年來，總局加大了GMP飛行檢查的頻次和對檢查結果的通報力度，飛行檢查已成為常態。因其具備保密性、突然性等特點，更易暴露出藥品生產企業存在的種種問題。雖然藥品注冊研制現場核查與飛行檢查的性質、特點不盡相同，但兩者對藥品生產過程、檢驗記錄、數據資料的基本要求有共通之處。

2017年5月11日國家食藥監總局發布了《關于鼓勵藥品醫療器械創新實施藥品醫療器械全生命周期管理的相關政策》（征求意見稿），其中要求“落實從研發到使用全過程檢查責任”，檢查過程中發現數據不真實、不完整、不可溯源的，應及時采取風險控制措施并依法規予以行政處罰；涉嫌犯罪的，移交公安機關，追究刑事責任。

本文通過對截至2017年5月份國家食藥監總局通報的對藥品生產企業進行的飛行檢查案例進行客觀分析，梳理出與藥品注冊研制現場核查存在共性的問題，希望能為藥品注冊研制現場核查提供參考和借鑒。

1 真實性問題

1.1 批生產記錄不真實 在所統計的54例檢查通報中涉及批生產記錄不真實的共19例，主要問題集中在以下幾個方面：生產設備與生產規模不匹配；生產記錄中個別操作人員簽字時間節點與企業考勤表上登記的出勤時間不一致；部分煅制產品運行記錄與批生產記錄上詳細生產時間不一致；批記錄顯示的投料量總和超出反應罐的實際標示容積；操作人員的簽名字樣出現3種完全不同的筆跡，造假痕跡明顯；生產記錄，均非操作人員本人填寫；企業提供的財務發票顯示，相關藥材的購入量與藥材入庫量、生產投料量相差較大；穩定性考察留樣數減去考察用量后剩余數跟實際數量不符。

對于藥品注冊申請而言，基于注冊申報要求而試制的樣品不能進行上市銷售，為降低成本，研制單位在樣品試制時壓縮批量，而在申報資料中又進行謊報。因此核查人員在對樣品試制進行核查時，需全面考慮原輔料采購量、采購發票時間、請驗時間、檢驗報告、出入庫記錄、批生產記錄涉及的人員、時間、設備等多個因素間能否相互印證并符合邏輯。

1.2 檢驗記錄不真實或檢驗數據可靠性存疑 在所統計的54例檢查通報中涉及檢驗記錄不真實或數據可靠性存疑的共28例。主要問題集中在以下幾個方面：企業不具備某些檢驗項目的檢測條件，且未見委托檢驗協議，而企業檢驗報告書顯示進行了全檢；檢驗記錄人員簽字時間早于其入職時間；檢驗報告書中檢驗人、復核人簽名涉嫌造假；在檢驗記錄中發現存在修改進樣時間現象；同一臺液相色譜儀上的連續兩次進樣時間的間隔短于每針進樣的運行時間；液相圖譜的打印時間早于進樣時間；日志瀏覽器中的多項原始數據未能找到相應的圖譜文件；存在修改系統時間、刪除數據等數據可靠性問題。

一直以來，藥品研發過程中，由于時間成本、經濟成本、人力成本等因素，數據完整性并未受到研發機構的重視，甚至有些數據被偽造、篡改或者選擇性使用。近年來，飛行檢查中實驗室管理的嚴重缺陷被越來越多發現，數據完整性問題也漸漸成為監管焦點。

數據完整性不僅僅要求數據在形式上的完整，更要求數據的準確性和可靠性。表面上看，目前數據完整性對實施 GMP 的藥品生產企業影響最大，但實際上，其理念應貫穿于藥品從研發到生產的整個生命周期。

在藥品研制環節，我國發布過相關要求，如藥品審評中心 2009 年 5月 25 日發布《藥品研究色譜數據工作站及色譜數據管理要求（一）》。

（未完待續）