多維度打造具有β細胞功效的細胞以慰糖尿病患者

●本刊記者/肖小丹

中國是糖尿病大國，其患者約占總人口10%，位居全球之首。糖尿病是由于胰島素分泌過低或受損，使葡萄糖無法進入細胞內從而導致蓄積在血液中并隨尿液排出。在胰腺中，α細胞和β細胞主要負責人體內血液葡萄糖高低的控制，α細胞約占胰島細胞的24%～40%，β細胞約占胰島細胞的60%～80%。當體內葡萄糖下降時，α細胞會促進儲存的葡萄糖釋放，提高人體的胰高血糖素；在體內葡萄糖上升時，β細胞承擔釋放胰島素并指示人體細胞儲存糖分子。可見，控制糖尿病關鍵在于是否擁有足夠的β細胞或類似其功能的其他細胞，對此科研人員展開了多維度探索。

阻斷兩個基因實現α細胞轉化2017年2月19日美國、挪威、加拿大和瑞士研究人員發現在活的小鼠體內，僅阻斷蛋白Dnmt1和Arx兩個基因的表達就可誘導胰腺中的α細胞快速高效地轉化為產生胰島素的β細胞。α細胞的“角色改變”可以緩解糖尿病癥狀。研究人員在實驗中專門培育了一種實驗室小鼠品種，用飲用水給小鼠服用阻斷α細胞產生Dnmt1和Arx的化合物，在7周后觀察發現α細胞快速轉化為類似胰腺β細胞的細胞。

研究人員隨后將實驗對象轉移到糖尿病供者和非糖尿病供者死后的人體胰腺組織，發現糖尿病供者α細胞不表達基因Dnmt1和Arx，而在小鼠體內Dnmt1和Arx基因的表達會阻斷α細胞轉化為產生胰島素的β細胞。美國斯坦福大學醫學院發育生物學教授Seung Kim表示，利用靶向方法阻斷糖尿病患者胰腺中的Dnmt1和Arx基因表達或者控制其信號來提高α細胞轉化為胰腺β細胞也許能實現。

模擬禁食效果的飲食（fastingmimicking diet,縮 寫 為 FMD） 此 研究主要通過細胞編程有望逆轉糖尿病。2017年2月24日來自美國南加州大學、麻省理工學院科赫研究所和加州大學舊金山分校的研究人員已證實此論斷。此項研究由南加州大學倫納德·戴維斯老年醫學學院院長、長壽研究所主任Valter Longo領導，證實通過禁食效果能夠促進胰腺β細胞的形成，從而給患者提供充足的胰島素，降低糖尿病發病幾率。

研究初期用小鼠進行實驗。Valter Longo表示，模擬禁食效果的飲食就是讓不產生胰島素的細胞重新編程為能夠產生胰島素的β細胞，新的β細胞也可替換受損的β細胞。實驗表明，實行FMD飲食能提高β細胞的再生，可穩定小鼠的血糖高低，從而得以拯救晚期Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠。后期Valter Longo率領團隊把目標轉移到人體胰腺細胞，發現FMD飲食可以增加Ngn3蛋白表達并加速胰島素產生。這都表明FMD飲食有望給糖尿病患者帶來福音。

開發人工β細胞 瑞士蘇黎世聯邦理工學院和中國華東師范大學等機構人士利用了一種簡單明了的工程學方法制造出了人工β細胞。科研人員基于人腎細胞的細胞系（HEK細胞），主要利用其細胞膜中天然的葡萄糖轉運蛋白和鉀離子通道。在人工β細胞中，HEK細胞的天然葡萄糖轉運蛋白攜帶來自血液中的葡萄糖到細胞內部。一旦血糖水平超過設定的閾值，鉀離子通道會關閉，并影響細胞膜上的電壓分布，致使鈣離子通道打開。伴隨著鈣離子進入，HEK細胞內參與血糖水平激素調節且能分泌胰島素的GLP-1就產生了。在小鼠體內，經過處理的HEK細胞在三周內就能產生GLP-1且療效非常不錯。人工β細胞應用于人類糖尿病患者前期需要經過多次臨床試驗，耗時長且投資成本太高，因此目前還未確定人工β細胞何時投入市場。

轉變肝細胞角色 根據德國最新一項研究顯示，通過改變一個基因的活性對肝臟細胞進行重新編程使其轉化為胰腺祖細胞已經成為了可能。從事此項研究的德爾布呂克分子醫學中心（MDC）的研究人員選用在胰腺中非常活躍但在肝臟中活性不強的TGIF2基因開展此項研究。首先在小鼠肝臟細胞中植入TGIF2基因，發現肝臟細胞先失去肝臟細胞特性，然后獲得胰腺細胞的特征，再將經過改造的細胞植入患有糖尿病的小鼠體內，觀察發現小鼠的血糖水平很快得以下降，病情有所改善。結果表明，通過基因活性改造的肝細胞確實具有胰島細胞的功效。在此基礎上，下一步研究結果將運用于人類糖尿病患者。