H型高血壓與腦卒中研究進展

萬恒 魯玉濤 宗曉琳

(成都市西安路社區衛生服務中心，四川 成都 610031)

H型高血壓與腦卒中研究進展

萬恒 魯玉濤 宗曉琳

(成都市西安路社區衛生服務中心，四川 成都 610031)

我國高血壓絕大多數都屬于H型高血壓，伴有血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)升高，與葉酸缺乏及遺傳基因有關，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素；H型高血壓患者發生腦卒中的風險高于單純高血壓患者約5倍，高于正常人25-30倍，導致我國是腦卒中高發大國。

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中國疾病預防控制中心數據顯示我國有超過3.3億的高血壓患者，其中H型高血壓占絕大多數，即伴有高同型半胱氨酸血癥(Homocysteine，Hcy≥10umol/l)的原發性高血壓[1]。衛生部統計顯示我國腦卒中每年200萬人新發，死亡150萬人，城鄉居民死因中腦卒中已成為僅次于腫瘤的第二大死因。約四分之三存活的腦卒中患者不同程度喪失勞動能力，40%重度致殘。我國用于腦卒中的治療費用每年100億元以上，沉重經濟負擔帶給國家和家庭。北京大學第一醫院李建平教授等在一項6城市(北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安)的研究數據顯示，我國成年高血壓患者中，H型高血壓約占75%，男性占91%，女性占60%[2]。H型高血壓患者發生腦卒中的風險較單純高血壓高出約5倍,較正常人高出25-30倍，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，與冠狀動脈阻塞及血栓形成、腦血管及外周血管疾病、高血壓及高血壓性心臟病的發生密切相關。

1 Hcy升高的主要原因

1.葉酸、維生素B6和B12攝入不足，其中葉酸攝入不足為主要原因，導致同型半胱氨酸生物合成代謝中蛋氨酸循環障礙；2.遺傳基因影響，研究證實亞甲基四氫葉酸還原酶基因型檢測結果C677T位點為TT型基因，MTHFRC677TTT的同型半胱氨酸水平是CT/CC基因型的兩倍[3]；3.飲食中富含蛋氨酸蛋白。

2 Hcy升高導致血管損害的機制

研究證明高同型半胱氨酸血癥(Hcy)能破壞血管內皮細胞，使血管結構發生改變，血管功能紊亂[4-6]。2010年美國學者綜述了相關機制的研究，Hcy引起血管功能紊亂主要途徑：1.損害內皮NO源性血管舒張活性，升高血壓；2. 誘導血管內皮細胞AT1受體相關的金屬蛋白酶-9導致膠原合成，使血管彈力與膠原比值失衡，損害血管的彈性，血管重構，升高血壓[7]；3.血管內皮的高Hcy的代謝產物影響血管平滑肌細胞，使血管功能紊亂導致高血壓；4.Hcy在體內代謝產生很強的抗氧化劑及血管舒張因子—硫化氫(Hydrogen sulfide，H2S)，抑制胱硫醚-γ-合成酶(Cystathionine γ-synthase)使H2S生成減少，H2S阻滯內皮細胞血管緊張素轉化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)活性[8]，血管緊張素轉化酶活性增加，導致血管疾病及高血壓。

3 腦卒中發生原因

2011年《柳葉刀》雜志發表的隨機臨床試驗和遺傳學研究薈萃分析顯示，中國人更容易中風，腦卒中與冠心病患病率比10:1，而美國為1:1，腦卒中發生的主要原因：我國人群中TT型基因的出現頻率高達25%，而在北美(美國、加拿大)及歐洲國家為12%。亞甲基四氫葉酸還原酶基因(TT型基因)C-T突變發生于第677位點，突變使得還原酶對熱不穩定，降低了酶催化活性，血漿Hcy轉化為蛋氨酸受阻，Hcy升高，從而血漿中Hcy增高[3]。

4 歐美相關研究結果

1.據歐美研究，葉酸能使同型半胱氨酸水平降低。1998年，美國和加拿大開始強化補充葉酸在谷物中，明顯降低了腦卒中的發病率。2.遺傳的差異，血漿Hcy升高在歐美人群并不很明顯，要糾正Hcy的水平只需少量補充葉酸，就降低了腦卒中發生率。3.對于TT突變型出現機率高的亞洲人群，約1/4的血漿Hcy升高，且添加葉酸不敏感，腦卒中的發生率不能有效降低。對于攜帶TT型基因的人群除了補充葉酸還需補充維生素B6、B12。4.2006年《新英格蘭醫學雜志》指出每日補充2.5 mg葉酸、50 mg維生素B6、1 mg維生素B12的人群，Hcy降低明顯優于對照組，平均降低2.4 μmol/l。

5 腦卒中相關研究

1.一級預防應用B族維生素能使腦卒中風險降低，預防腦卒中時需要長期(3年以上)葉酸與維生素B6、B12聯合使用，才能更大程度預防腦卒中。一項納入16000多例受試者(多伴有心、腦、腎損傷、糖尿病或多重危險因素)Meta分析結果表明，Hcy降低超過20%(RR=0.77；95%CI：0.63-0.94)或應用葉酸超過36個月(RR=0.71；95%CI：0.57-0.87)的人群中更為顯著[9]。2.Albert等一項大規模隨機、對照、雙盲試驗研究WAFACS，發現補充葉酸和ACEI(血管緊張素轉化酶抑制劑)類藥物在降低患者心腦血管事件具有協同作用(ACEI+葉酸治療組RR=0.81，非ACEI+葉酸治療組：RR=1.15，P=0.03)，其他降壓藥無類似協同作用。葉酸日劑量0.8 mg就能使Hcy降低達最佳效應[10]。3.一項受試者2596人的Meta分析，分析了不同劑量的葉酸及合用維生素B6、B12對血漿Hcy的影響，在以性別標化和治療前血漿葉酸濃度在12 nmol/l和Hcy水平在12 μmol/l的前提下，分析結果顯示，葉酸劑量為每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg和5.0 mg時，Hcy濃度下降13%、20%、23%、23%和25%；同時加服維生素B12(400 μg/d)可使Hcy進一步下降7%，而加服維生素B6似乎沒有明顯增強葉酸降低Hcy的作用，研究者認為，每日服用0.8 mg葉酸可能會產生最好的降低Hcy的作用[11]。4.Wald DS等的隨機對照臨床研究同樣表明：0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、1.0 mg/d葉酸劑量組中，0.8 mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效[12]。

5.北京大學第一醫院李建平教授等在中國6個研究中心的RCT臨床驗證，馬來酸依那普利葉酸片以經典依那普利與0.8mg葉酸為基礎組方，治療輕、中度原發性高血壓患者，降低Hcy及血壓有效、安全[13]。依那普利葉酸片對H型高血壓(Hcy>10μmol/l)患者療效最佳，表明依那普利葉酸片是H型高血壓患者的最佳選擇和基礎用藥[2]。6.孫寧玲等研究表明使用依那普利葉酸片固定復方降Hcy、降壓療效明顯優于降壓藥和葉酸的簡單聯合[14]。

6 我國腦卒中患者顯著多于國外，原因在于

1.國人低葉酸攝入的飲食習慣，蔬菜較少生吃，習慣煎炒烹炸，使得蔬菜中的葉酸被破壞，導致體內葉酸缺乏，引起Hcy升高；2. 遺傳的差異，TT突變型出現幾率高，約1/4的血漿Hcy升高，且添加葉酸不敏感；3.我國葉酸強化食品沒有推行，沒有從食物中補充葉酸的習慣，血漿同型半胱氨酸水平高，血清葉酸水平低與原發性高血壓共同作用，使得我國腦卒中發生率和死亡率顯著高于歐美國家。

7 防治措施

1.Hcy作為影響高血壓患者心腦血管預后新的重要因素，2011年Hcy升高納入《中國高血壓防治指南2010》。2. 2013年江蘇省省級機關醫院啟動了“國家‘十二五’重大專項—H型高血壓卒中比較研究”； 2014年南京醫科大學附二院也啟動了該項目。3.“十二五”重大專項研究—H型高血壓與腦卒中相關研究是唯一涉及中國特色心腦血管疾病的研究項目，正在全國陸續啟動。4.補充葉酸是目前降低Hcy最安全有效的方法，通過有效降低Hcy，預防腦卒中發生。薈萃研究顯示：沒有強化補充葉酸的人群，補充葉酸能降低23%的血漿總Hcy，合用維生素B12能降低30%。全球有51個國家在面粉中添加葉酸，為全民補充葉酸。但我國南方人不以面食為主，又很難強化添加葉酸在大米中。因此，在心腦血管常用藥物，尤其在基本藥物中加入葉酸防治腦卒中。高血壓患者補充葉酸，服用降壓藥與葉酸的復方制劑最好，我國這類藥物目前只有依那普利與葉酸的復方制劑，尚未普及，就現狀來說，每天服用葉酸片作為補充。臨床上，葉酸補劑分為兩種：一種為大片，每片5mg，供缺葉酸性貧血患者服用；另一種為小片，每片0.4mg，供孕婦在孕期補充葉酸。高血壓患者選擇每天0.8mg葉酸。

總之，H型高血壓概念的提出、產生原因及相關研究，揭示了中國高血壓與歐美國家的顯著差異，對防治中國高血壓及高血壓導致的腦卒中具有重要意義：我國高血壓患者腦卒中患病率高，除了飲食習慣導致的葉酸缺乏，還與TT型基因出現頻率高有關；每個高血壓患者都應做H型高血壓的篩查；針對Hcy增高的高血壓患者，每天補充0.8mg葉酸或依那普利與葉酸的復方制劑，可預防腦卒中的發生。

1 李建平,霍勇,劉平,等. 馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J]. 北京大學學報(醫學版), 2007, 39(6): 614-618.

2 胡大一,徐希平. 有效控制"H型”高血壓預防卒中的新思路[J]. 中華內科雜志, 2008, 47(12): 976-977.

3 徐艷龍,張善春,李建平,等. 輕中度高血壓患者中MTHFR基因多態性對血清葉酸一血漿同型半胱氨酸相關性的影響[J]. 安徽醫科大學學報, 2006,41(6): 639-643.

4 Jakubowski H. The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactone-mediated vascular disease[J]. J Physiol Pharmacol, 2008, 59(Suppl 9): S155-S167.

5 Dayal S, Lentz SR. Murine models of hyperhomocysteinemia and their vascular phenotypes[J].Arterioscler Thromb Vase Bio1, 2008, 28(9): 1596-1605.

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7 Sen U, Herrmann M, Herrmarm W,et al. Synergism between AT1 receptor and hyperhomocysteinemia during vascular remodeling[J]. Clin Chem Lab Med, 2007, 45(12): 1771-1776.

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9 Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial[J]. JAMA, 2008, 299(17): 2027-2036.

10Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis[J]. Lancet, 2007, 369(9576): 1876-1882.

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12Wald DS, Law M, Moms JK. Homocysteine and cardiovascular disease; evidence on causality from a meta-analysis[J]. BMJ, 2002, 325(7374): 1202-1206.

13趙鋒,李建平,王淑玉,等. 高血壓人群基線同型半胱氨酸水平對依那普利葉酸片降壓及降同型半胱氨酸療效的分析[J]. 中華醫學雜志, 2008, 88(42): 2957-2961.

14孫寧玲,秦獻輝,李建平,等. 依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J]. 中國新藥雜志, 2009, 18(17): 1635-1640.

Research advance of H-type hypertension and stoke

Wan Heng, Lu Yu-tao, Zong Xiao-lin

(Xi′an Road Community Health Service Center, Sichuan Chengdu 610031)

萬恒，女，內科學碩士，副主任醫師，主要從事高血壓、腦卒中等慢性疾病的管理，Email：815103842@qq.com。

2017-3-18)