部分糖尿病患者長期應用二甲雙胍可導致貧血

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

二甲雙胍是糖尿病患者的常用藥物，可降低患者的空腹血糖以及餐后高血糖，但對正常人的空腹血糖無影響。二甲雙胍可以使HbA1c下降1.0%至1.5%，具有降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內皮功能、預防或延緩動脈粥樣硬化進展等作用，全面干預2型糖尿病患者的心血管危險因素。二甲雙胍是目前唯一被國內外糖尿病指南推薦具有心血管獲益證據的降糖藥物。無論是美國糖尿病學會（ADA）、歐洲糖尿病研究學會(EASD)的指南，還是中國糖尿病學會指南，二甲雙胍均是唯一一種被推薦作為一線治療的藥物，并把二甲雙胍作為聯合用藥的基礎藥物之一。近年來的研究表明，二甲雙胍的治療可能與腫瘤發生的風險下降相關，并降低胰腺癌等癌癥風險。二甲雙胍不損傷腎臟，本身不會對腎功能有影響，輕中度腎損傷患者可安全使用。臨床實踐表明，無論甲雙胍單藥還是在二甲雙胍基礎上的聯合治療都具有良好的療效和安全性證據。但在長期應用二甲雙胍的過程中，發現部分患者可能導致貧血。以往臨床醫生把其歸咎為糖尿病腎病或營養不良。筆者認為，這其實和患者長期嚴格控制飲食、服用二甲雙胍影響維生素B12的吸收有關，需引起臨床醫生的重視。

劉女士，62歲，糖尿病史15年，一直口服二甲雙胍治療，規律服用，服用二甲雙胍期間時感腹脹，偶有腹瀉癥狀。日常生活中嚴格控制飲食并注意運動。血糖控制情況較好，餐前血糖控制在5.0mmol/L至6.6mmol/L左右，餐后血糖控制在7.0mmol/L至8.0mmol/L左右，糖化血紅蛋白控制在6%左右。近4個月來，劉女士出現無明顯誘因的頭昏、乏力、倦怠、精神不集中、記憶力下降。近2周來，劉女士癥狀逐漸加重，并出現心悸、氣短、胸悶、胸痛癥狀。經檢測，劉女士血糖為6.0mmol/L，血常規示紅細胞(RBC)2.47×1012/L，血紅蛋白(Hb)82g/L，白血球、血小板檢查正常。尿常規、便常規、肝功能、腎功能、心肌酶譜及電解質均正常。尿微量蛋白尿30mg/g。心電圖檢查示左心室高電壓、下壁導聯T波低平。心臟超聲心動圖及腹部B超檢查正常。由此推測患者貧血系長期糖尿病導致腎病所致。筆者仔細查看患者的檢查報告，詳細詢問了患者的日常習慣并詳細檢查患者。患者多次檢查腎功能正常，腎臟超聲正常，僅僅憑一次尿微量蛋白尿30mg/g就考慮糖尿病腎病所致貧血，理由太不充分。筆者認為患者貧血的原因是多方面的。劉女士服用二甲雙胍期間時感腹脹，偶有腹瀉癥狀，這種情況與二甲雙胍藥物有關，也可能與合并了糖尿病的植物神經病變導致胃腸道功能紊亂有關，影響了營養物質的吸收，同時由于長期嚴格控制飲食、服用降糖藥物二甲雙胍影響了維生素B12的吸收，最終導致了貧血。經過應用維生素B12及改善胃腸功能藥物等治療，劉女士的貧血很快得以糾正。

二甲雙胍導致的胃腸副作用包括：惡心、嘔吐、消化不良、腹部不適等；二甲雙胍減少維生素B12吸收，有可能造成神經并發癥。研究顯示，補充維生素B12可以減輕二甲雙胍引起的維生素B12缺乏，改善認知障礙及貧血。此外，有些降糖藥物長期治療亦可能引起貧血，如磺脲類藥物可引起溶血性貧血或再生障礙性貧血，在臨床治療過程中必須引起臨床醫生的重視。

可能引起貧血的降糖藥物

磺脲類藥物：格列苯脲個別患者在服用甲苯磺丁脲、氯磺苯脲、格列苯脲時可引起自身免疫性溶血性貧血。患者癥狀輕重不一，重癥患者較易發現；輕癥患者網織紅細胞正常，不易早期發現，停藥后癥狀即可緩解。極個別患者可產生骨髓抑制，發生再生障礙性貧血。初次用藥10天后查一次血常規，第一年內每3個月檢查一次，以后每年檢查一次，以便早期發現貧血。

雙胍類藥物：二甲雙胍、苯乙雙胍少數患者長期服用這類藥物可影響維生素B12的小腸吸收，造成巨幼細胞性貧血。長期服藥者應定期（如半年）檢查一次血常規，一旦發現巨幼細胞性貧血或維生素B12水平降低應立即口服或注射補充維生素B12，一般網織紅細胞在10天內即可升高，不必停用雙胍類治療藥物。

α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖極少數患者服用后出現體重下降、缺鐵性貧血，可能與阿卡波糖使鐵在腸道吸收減少、患者過分限制飲食、鐵攝入不足，以及可能伴有潰瘍性結腸炎、克羅恩病等有關。不過度節食，平時烹飪注重用鐵鍋，注意腸道疾病的治療，都是有效預防缺鐵性貧血的措施。

噻唑烷二酮類藥物：羅格列酮、吡格列酮這類藥物引起的貧血多較輕，現認為多屬藥物引起的體液潴留導致的稀釋性貧血。這種血色素輕度下降的趨勢在連續用藥后10～12周漸趨穩定，很少出現真正的貧血。一般不影響正常治療。與二甲雙胍合用時貧血發生率高于單用或與磺脲類藥物合用，因此，合并用藥時應注意定期復查血常規。