維生素D與2型糖尿病微血管并發癥

維生素D與2型糖尿病微血管并發癥

王娟姜曉艷

維生素D是一種類固醇激素,除了可協同甲狀旁腺激素調節鈣、磷的代謝以外,還可與受體特異性結合產生廣泛生物學作用,通過介導免疫調節、穩定血糖、減輕胰島素抵抗、抑制炎癥反應、抗纖維化等多種機制起到保護作用。關于維生素D與糖尿病并發癥關系的研究日益增多,本文就維生素D與糖尿病微血管病變之間關系的研究進展做一綜述。

1 維生素D概況

維生素D作為一種類固醇類的衍生物,是維生素D原經紫外線照射以后形成,主要來源包括食物中的麥角骨化醇(維生素D2)、膽骨化醇(維生素D3)及人體皮膚中的7-脫氫膽固醇的轉化,吸收入血后,經過肝臟和腎臟的25-羥化酶、1α 羥化酶的催化作用后生成其活性形式1,25(OH)2D3[1]。維生素D 通過與維生素D受體(vitamin dreceptor,VDR)特異性結合發揮生物學作用。VDR屬于核受體超家族成員,主要包括調節鈣磷濃度平衡的膜受體和通過影響基因的表達來調控蛋白質合成的核受體,在體內分布廣泛,主要存在于包括免疫細胞、甲狀旁腺、胰腺、大腦、皮膚、胃腸道和心臟等多種器官和組織中,維生素D在細胞核中可通過與VDR特異性結合后激活,作用于免疫細胞、外胚層、內分泌、神經等多系統組織,調節靶基因轉錄,從而發揮生物效用。大量研究發現維生素D減少與糖尿病視網膜病變、腎臟及神經病變等并發癥密切相關。

2 維生素D與2型糖尿病

2.1 維生素D與胰島素抵抗 血清維生素D水平越低,胰島素抵抗程度越嚴重,維生素D水平與胰島素抵抗指數(HOMA-IR)呈負相關性[2]。研究顯示2型糖尿病病人給予活性維生素D骨化三醇補充后胰島素抵抗明顯改善[3]。1,25(OH)2D3通過激活過氧化物酶體增殖物的途徑,使受體表達上調,通過促進脂肪細胞分化而降低血脂,減輕外周組織胰島素抵抗[4]。胰島素抵抗還可能與血清甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的濃度有關。維生素D缺乏或不足時血清PTH調節性升高,使靶細胞的細胞外鈣濃度降低,胰島素敏感性降低,可能會使糖耐量受損進一步加重[5]。Yang等[6]研究也表明維生素D減少可使胰島B細胞敏感性降低,使胰島素分泌不足,并引起胰島素抵抗,增加2型糖尿病及其并發癥的風險。

2.2 維生素D與胰島B細胞調節功能受損 維生素D與外周組織或器官的VDR特異性結合后,可能使靶細胞內鈣離子含量增加,激活胰島素信號轉導途徑,從而增加胰島素敏感性。胰島素分泌依賴鈣離子水平,而胰島B細胞表面存在鈣結合蛋白和VDR,提示在胰島素合成、分泌中維生素D可能通過調節鈣離子水平或者VDR途徑發揮重要作用。

維生素D還可使巨噬細胞中Toll樣受體蛋白、mRNA的表達水平下調,抑制細胞因子、炎癥因子的釋放,發揮抗炎和免疫調節作用,減少胰島B細胞凋亡,發揮胰島功能保護作用。研究葡萄糖鉗夾試驗顯示,正常血糖水平受試者體內25-羥維生素D的濃度與胰島B細胞分泌功能正相關[7]。劉巧蕊等[8]研究也顯示初診2型糖尿病病人體內維生素D缺乏影響早期時相胰島素分泌。

3 維生素D與糖尿病微血管病變

3.1 維生素D與糖尿病神經病變(DPN) DPN在糖尿病病人中較為普遍,主要包括四肢末端麻木感、感覺減退、刺痛感等,電生理檢查主要表現為周圍感覺、運動神經傳導潛伏期延長及傳導速度減慢。Lee等[9]首次臨床研究發現,給予口服骨化三醇3月后觀察DPN病人麻木、針刺感等癥狀較前明顯緩解。推測維生素D缺乏或不足可能與DPN相關,但目前國內外相關研究資料仍較有限。Shehab等[10]研究發現25-(OH)D3的水平在DPN組明顯低于無DPN組和正常對照組。國內佘敦敏等[11]研究進一步指出血清25-(OH)D3水平與神經傳導速度正相關,25-(OH)D3水平愈低,神經傳導速度愈慢。在臨床研究方面,維生素D的缺乏和不足一方面可能使氧化應激作用增強,引起急性炎癥反應,促進糖基化終末產物的生成,通過影響神經代謝,進一步加重神經營養血管的炎性損傷[14]。另一方面維生素D的缺乏可影響胰島素的生成、分泌,加重胰島素抵抗,影響糖代謝,導致血糖升高,糖基化反應增強,促進DPN的發生。

3.2 維生素D與糖尿病視網膜病變(DR) DR是糖尿病特異性的臨床普遍的微血管并發癥,主要表現為眼底的片狀滲出及出血,也是導致失明的常見原因。近來研究發現,維生素D缺乏與DR的發生也具有相關性,是DR的獨立危險因素,且當活性維生素D水平<15.57 g/L時,發生嚴重且危及視力的DR風險顯著增高,是其他2型糖尿病病人的兩倍[17]。國外研究資料指出DR病人維生素D濃度顯著降低,且與病變嚴重程度呈負相關,維生素D水平愈低,DR愈嚴重[12]。Albert等[13]開展的動物實驗顯示,視網膜新生血管易導致出血,骨化三醇可通過抑制其形成而發揮保護作用,并且抑制效應隨劑量的增加愈明顯。

維生素D缺乏與DR的發生機制尚不明確,一方面維生素D可能通過抗氧化應激效應對血管產生保護作用,從而延緩視網膜病變的進展。另一方面維生素D可使視網膜組織血管內皮轉化生長因子-β和生長因子的表達水平下調,減少血管內皮細胞及周細胞的損傷凋亡,保護血-視網膜屏障,改善血管通透性及抑制新生血管的生成,延緩DR的進程[14]。另外有學者發現DR的發病可能與維生素D受體FokI、Apa I 及Tap I基因多態性有關[15]。維生素D可能成為防治DR的新靶點,及時補充活性維生素D可能預防或延緩DR的發生。

3.3 維生素D與糖尿病腎病 大量研究數據顯示25(OH)D3的缺乏或不足與慢性腎臟病存在相關性,已成為糖尿病腎病的獨立危險因素。在糖尿病腎病病人中,維生素D不足和缺乏更為常見, 而且維生素D的濃度與腎損傷嚴重程度及尿白蛋白排泄率呈負相關[16]。Bonakdaran 等[17]研究發現有微量白蛋白尿的2型糖尿病病人存在維生素D的缺乏,活性維生素D治療8 周后,微量白蛋白尿含量明顯降低,提示維生素D對糖尿病腎病起保護作用,其可能發生機制:(1)維生素D可抑制腎素-血管緊張素系統(RAAS),RAAS的激活是導致糖尿病腎病的重要因素。Guan等[18]研究指出糖尿病腎病早期使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑可以抑制RAAS,使尿蛋白的排泄降低,減輕腎間質纖維化、腎小球硬化。(2)糖尿病腎病早期重要的病理改變之一是足細胞損傷,腎小球足細胞是濾過屏障的重要組成部分,其功能和結構受損都會導致蛋白尿的發生。高糖狀態可使足細胞數目減少,并誘導其脫落及凋亡,導致糖尿病腎病的發生[19]。有動物研究表明給予維生素D干預后糖尿病腎病大鼠足細胞上述病理變化明顯改善,蛋白尿減少[20]。(3)除以上機制外,維生素D還可通過改善胰島素敏感性以及抗氧化應激、抗炎機制延緩糖尿病腎病的進展。

綜上所述,維生素D缺乏或不足可能是糖尿病微血管并發癥的獨立危險因素,上述研究指出補充維生素D對DPN、腎病及視網膜病變等可能起不同程度保護作用,為進一步研究糖尿病微血管并發癥的防治具有重要價值。

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黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫科大學第一附屬醫院內分泌科

姜曉艷，Email: Jiangxy1963@126.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.12.024

2016-12-18)