芹菜素防治2型糖尿病的研究進展

宋秀道,馬 錦

(1.蘇州市中醫醫院,蘇州市吳門醫派研究院,江蘇蘇州 215009；2.蘇州大學附屬兒童醫院,江蘇蘇州 215025)

芹菜素防治2型糖尿病的研究進展

宋秀道1,馬 錦2,*

(1.蘇州市中醫醫院,蘇州市吳門醫派研究院,江蘇蘇州 215009；2.蘇州大學附屬兒童醫院,江蘇蘇州 215025)

本文擬整合目前關于芹菜素用于預防和治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和肥胖的研究成果,重點強調芹菜素可作用于β細胞、脂肪細胞、肝細胞以及骨骼肌細胞上的各種分子靶點,調節不同的信號轉導,而保護β細胞功能和改善外周組織胰島素敏感性,對進一步開發芹菜素衍生的一些功能性食物作為糖尿病的替代療法具有指導意義。同時討論芹菜素藥理作用研究中存在的爭議,以及后續研究中需要加強的方面。

芹菜素,2型糖尿病,信號轉導,研究進展

隨著人類生活水平及生活習慣的改變,2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus,T2DM)迅速增加,日益成為了嚴重威脅人類健康的慢性疾病。據2015年國際糖尿病聯盟(IDF)公布的數據顯示,糖尿病死亡率大于艾滋病、結核病、瘧疾死亡率的總和,且全球糖尿病患者數量達4.15億人[1]。在我國患病人群中,以T2DM為主,占93.7%,其中成人T2DM占90%,且患者的平均身體質量指數(BMI,Body Mass Index)在24 kg/m2左右。但隨著肥胖在全球兒童、青少年中蔓延,2型糖尿病不再是成人特有的“富貴病”,近年來18歲以下的人群T2DM患病率顯著增加,且呈現逐年增長的趨勢,勢頭已超越兒童、青少年1型糖尿病(T1DM)[2]。因此,糖尿病“年輕化”趨勢是一個嚴重的社會公共健康問題,應引起足夠的重視。雖然對于T2DM的發病機制及治療有一定的了解,但是目前還缺乏統一的觀點,尤其針對兒童、青少年T2DM藥物的開發研究十分有限。

芹菜素是人類飲食中主要的黃酮類化合物之一,黃酮類化合物是植物色素的一大類,主要由植物合成,有一個共同的母核結構2-苯基色原酮,具體分為黃酮(2-苯基色原酮)、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮、花色素、二氫黃酮醇、異黃酮以及查爾酮八大類[3]。流行病學研究及其Meta分析表明了富含黃酮類化合物的功能性食物的攝入對年齡與代謝相關疾病如癌癥、心血管疾病、糖尿病、骨質疏松以及各種神經退行性病變起到積極預防和控制作用[4-6]。因此,近年來對黃酮類化合物在生理和病理狀態下的生物學效應的研究越來越活躍,這些化合物新的藥理學活性也被逐漸發掘[7-8]。大量體外及動物實驗研究也充分表明飲食中黃酮類化合物可改善糖、脂代謝,在防治糖尿病及其并發癥方面有重要作用[9-10]。芹菜素廣泛存在于日常蔬菜(如歐芹、洋蔥、茶葉等)、水果(橘子、植物性飲料、葡萄酒)以及一些調味品(如胡椒)中[11-12]。除普遍存在于日常飲食中之外,芹菜素也存在于傳統的植物藥中,如西番蓮科植物西番蓮(PassifloracaeruleaL.)與菊科植物甘菊(ChrysanthemumlavandulifoliumLingetShih),已經被用于治療慢性病有幾百年的歷史[9]。近年來有關芹菜素的抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒以及抗癌活性已經得到了廣泛研究并已有相關綜述報道[13-15]。新近的大量文獻報道了芹菜素的新的生物學活性,分子靶點以及作用機制。芹菜素及其衍生物在預防肥胖和糖尿病方面起到積極作用[16-17]。本文綜述最近5年內關于芹菜素用于預防和治療糖尿病和肥胖的研究成果,重點論述芹菜素在保護胰島β細胞功能和改善外周組織胰島素敏感性方面的作用。芹菜素在防治代謝性紊亂方面顯示出潛在的應用前景,因而芹菜素衍生的一些功能性食物都有用來作為糖尿病的替代療法的可能。這些臨床前研究是及時的與迫切的,為有效性的天然化合物進入臨床階段提供可靠的依據。

1 2型糖尿病發病機制及治療

T2DM是遺傳與環境因素共同作用形成的多基因遺傳性復雜疾病,而基因和環境都是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和β細胞功能障礙的重要決定因素。因此,目前普遍認為在成人與兒童T2DM發病機制中,IR與β細胞功能障礙都是發病的兩個主要環節,但是對于確切的機制,在過去很長一段時間內存在爭議。一部分學者認為IR是T2DM發病機制,而胰島β細胞功能障礙是其后期的表現[18]。然而,隨著研究進一步發現,正常血糖波動是在一個非常窄的范圍內進行的,且這種血糖穩態受體內胰島素、血糖組成的反饋環調控[19]。因此在生理狀態下,為了維持血糖處于正常穩態,胰島β細胞的分泌量和組織對胰島素敏感性之間不斷處于相互協調的動態。當胰島素對靶組織的生理效應處于良好狀態時,β細胞只需要分泌適量的胰島素即可維持基礎狀態及進食后血糖處于正常范圍。然而當某種因素如肥胖等使胰島素對靶組織的敏感性降低即出現IR,β細胞需要代償分泌更多的胰島素來抵消IR,只有β細胞功能障礙,才會導致肝臟葡萄糖產生增多,肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取減少,血糖開始升高[20]。在兒童、青年中,由于飲食結構改變和體力活動減少,肥胖兒童有明顯增多,而肥胖是IR重要的危險因素,與T2DM的發生發展密切相關[21-22]。總的來說,肥胖伴IR者,β細胞健康,可保持糖代謝正常,不出現糖耐量受損;而肥胖伴IR者,β細胞有缺陷,即出現糖代謝異常;即便肥胖不伴IR者出現正常范圍內的血糖水平增加,也是β細胞功能持續下降的結果。因此β細胞功能障礙是T2DM發病機制的中心環節。雖然我們對IR和β細胞功能障礙在T2DM發病過程中的重要性有了一定的了解,但是對于如何預防和治療T2DM,我們還需要更長的研究。

T2DM發病率的增加刺激了許多安全降糖藥物的出現。這些降糖藥物主要目的是降低高血糖,盡可能使血糖接近正常水平,預防糖尿病并發癥的發生,主要包括重組人胰島素制劑、胰島素促泌劑(有些可以抑制胰高血糖素分泌)以及增強胰島素敏感性的藥物。這些藥物在控制高血糖和T2DM的其他型癥狀方面發揮著廣泛有效的作用。但是他們的治療效果更多的體現在癥狀的控制,而且一些藥物治療的個體化差異以及副反應的發生導致治療效果不佳[23]。因此,需要進行更多的研究用于發現肥胖與糖尿病的更為有效的治療方法,從天然產物中尋找具有改善代謝性紊亂作用的化合物的開發研究日益受到人們重視。

2 芹菜素抗糖尿病作用

2.1 改善糖尿病動物模型高血糖

Sunanda panda等[16]研究發現,芹菜素(0.78 mg/kg)灌胃10 d可顯著降低四氧嘧啶(streptozotocin,STZ)誘導的糖尿病大鼠空腹血糖水平。相似的,STZ誘導的糖尿病大鼠腹腔注射芹菜素(4 mg/kg)7 d,其空腹高血糖明顯降低,口服糖耐量顯著改善[24]。因此,與許多口服的抗高血糖藥物一樣,芹菜素能夠有效地控制糖尿病動物模型的高血糖水平。由于天然化合物的副作用相對少,大量新近的研究闡述了芹菜素在調控血糖穩態方面的作用,主要與其作用于調控血糖的胰島、脂肪、肝臟以及骨骼肌組織有關。

2.2 保護胰島β細胞功能

2.2.1 抗氧化作用 T2DM患者出現明顯的胰島β細胞數量減少[25]。盡管β細胞減少的病理機制復雜,但糖脂毒性、氧化應激、內質網應激以及炎癥是主要的損傷機制。臨床上往往在常規降糖藥物的干預基礎上,應用抗氧化劑治療糖尿病及其并發癥[26]。芹菜素(劑量>10 μmol/L)能顯著減弱2-脫氧-D核糖誘導的HIT-T15胰島β細胞凋亡,且此抑制效應可能與其抗氧化作用以及對線粒體膜損傷的保護作用有關[27]。已有研究報道芹菜素可通過抑制環氧酶-2的表達而發揮抗氧化作用[28]。環氧酶-2是花生四烯酸轉化為前列腺素過程中一個關鍵的酶,其過表達與胰腺癌的發生密切相關[29]。另外,抗氧化劑可以保護細胞免受于活性氧(ROS)自由基的損傷。ROS增加所產生的氧化應激使β細胞更容易死亡或發生功能障礙。而且,與其它類型的細胞相比,β細胞含有的抗氧化酶表達水平更低,從而導致其抗氧化能力低。在許多細胞中,芹菜素可通過靶向線粒體凋亡路徑減弱 ROS誘導的細胞損傷[30-31]。此外,氧化應激所引發的炎癥也可以進一步改變正常β細胞的結構[32],這提示芹菜素保護β細胞功能與其抗炎活性有關。

2.2.2 抗炎作用 在糖尿病及其并發癥發生和發展中,慢性炎癥是重要的因素之一[33]。許多研究表明,促炎癥因子如白介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-a對誘導胰島β細胞發生凋亡至關重要[34]。芹菜素的抗炎作用已有大量文獻報道[35]。芹菜素可通過降低核因子亞基p65的磷酸化水平[36]、Toll樣受體(TLR)4的表達[37]、離子通道受體P2X7的表達[38],來抑制核因子(NF)-kB活化誘發的IL-1β和TNF-a表達的增加。脂肪組織或胰島組織IL-1β和TNF-a過多產生易導致β細胞死亡和胰島素抵抗的發生。已有研究報道芹菜素干預后能夠通過抑制NF-kB活化與誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達,來保護RINβ細胞免受于IL-1β和干擾素-γ誘導的凋亡作用[39]。除了可使NF-kB失活以外,芹菜素也能夠通過調控多種信號通路來抑制LPS誘導的IL-1β和TNF-a的產生,如抑制caspase-1和ERK1/2的活化[40]。這些結果提示芹菜素保護β細胞功能可能通過抑制炎癥信號通路,這也進一步提示了,炎癥信號通路可能是芹菜素抗糖尿病的一個新的治療靶點,值得進一步研究。

2.3 增強外周組織對胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗與脂代謝異常

2.3.1 調節AMPK活性和相關基因表達 絲裂酶原激活蛋白激酶(AMPK)是一個絲氨酸和酪氨酸激酶,能夠調控機體的能量平衡,是T2DM一線藥物二甲雙胍的主要靶點。二甲雙胍增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用,降低肝臟葡萄糖的輸出,增加肝臟對胰島素的敏感性,很少引起低血糖[41]。基于這幾方面的作用效應、毒性小以及安全性有效性較好,二甲雙胍唯一被WHO批準用于兒童、青少年T2DM口服降糖藥治療[42]。有研究報道,芹菜素處理能夠增加肝癌HepG2細胞中AMPK的磷酸化水平,而且芹菜素誘導的磷酸化效應是二甲雙胍的200倍[43]。AMPK磷酸化后可抑制下游蛋白乙酰輔酶A羧化酶(ACC)-1與ACC-2的活性,而ACC-1與ACC-2分別是調控脂肪合成與脂肪酸氧化的關鍵酶[44]。在HepG2細胞暴露于高糖條件下,芹菜素能夠抑制ACC的磷酸化,降低脂質累積,此效應由AMPK介導[43]。也有研究報道芹菜素能夠明顯的抑制高脂飲食對脂質調節的負效應,包括降低高脂飲食造成的體重增加,肝臟脂肪積累[45]。另外,依賴AMPK的信號轉導的激活能夠誘導cAMP反應元件結合蛋白調控的轉錄協同激活因子2的磷酸化,從而調控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的轉錄失活[46-47]。PEPCK和G6Pase是糖異生信號轉導通路中的關鍵酶,PEPCK和G6Pase基因表達上調時,糖異生增加,血糖水平升高,在調節血糖穩態方面起到關鍵作用,而糖異生過度激活時亦可導致代謝紊亂[48]。在四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠模型中灌服芹菜素10d后,血糖水平顯著降低,這與芹菜素抑制肝臟G6Pase的活性密切相關[24]。然而,AMPK活化是否是肝臟葡萄糖產生減少的必要因素依然不清楚。一些研究顯示,AMPK的活化能夠增強骨骼肌,脂肪,肝臟,胰腺組織中葡萄糖轉運蛋白(GLUT4)的表達以及膜轉位[49]。盡管Ono 等[50]報道了芹菜素能夠活化大鼠脂肪組織3T3-L1細胞AMPK,且呈劑量依賴性,但是研究者未進一步評價芹菜素對胰島素刺激的糖攝取效應和GLUT4的表達。Nomur等[51]發現在MC3T3-G2PA6脂肪細胞中芹菜素與槲皮素能夠通過抑制胰島素依賴的GLUT4的膜轉位而顯著性抑制胰島素刺激的糖攝取,并進一步闡述了芹菜素介導的效應歸功于其阻礙胰島素刺激的PI3K/Akt信號轉導的激活,這與大多數報道,芹菜素能夠抑制腫瘤細胞PI3K/Akt信號轉導相一致。Yang[52]通過采用單分子力譜和熒光成像的方法進一步證實了芹菜素抑制胰島素信號通路是通過阻斷胰島素與其受體的相互作用從而抑制胰島素誘導的胰島素受體發生二聚化作用。然而,在小鼠肌肉中GLUT4基因被破壞后可引起嚴重的IR和葡萄糖耐量降低[53]。芹菜素可損害正常脂肪細胞PI3K/Akt/GLUT4轉導是否又與芹菜素的降低糖尿病模型的高血糖效應相矛盾。因為,STZ誘導的糖尿病大鼠腹腔注射芹菜素(1.5 mg/kg)28 d,其骨骼肌組織GLUT4表達顯著增加,空腹血糖水平降低[54]。新近研究發現,槲皮素能夠對在基礎和胰島素抵抗狀態下胰島素刺激的GLUT4的轉位具有完全相反的效應[55],這可能部分解釋了這個爭論。我們認為PI3K與AMPK信號轉導介導的芹菜素調控胰島素刺激的GLUT4的轉位在不同的狀態下可能是不同的,但是,精確的機制需要進一步的研究。

2.3.2 調節相關miRNA表達 MicroRNA(miRNA)是一類長度約為22 nt的內源性單鏈小RNA。目前對miRNA相關疾病的研究顯示,miRNA參與糖尿病、肥胖以及腫瘤等大多數疾病的發病過程。近年來的研究已經表明了,miRNA對血糖穩態的調節有重要作用,主要集中在對胰島素分泌和IR的調控。miRNA103和miRNA 107在肥胖小鼠中表達增加,沉默miRNA103/107可顯著改善胰島素敏感性與血糖穩態,而激活肝臟或脂肪中的miRNA103/107足以擾亂葡萄糖體內平衡[56]。Ohno等[57]研究證實miRNA103過表達轉基因小鼠腹腔注射40 mg/kg的芹菜素14 d可通過抑制miRNA103的成熟來改善糖耐量。另外,miRNA122是一種肝臟特性的miRNA,參與調節糖脂代謝平衡,而且研究發現循環中高miRNA122水平與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等代謝異常性疾病密切相關[58]。Shibata 等人研究發現芹菜素能抑制人肝細胞系huh7miRNA122的表達[59],這提示miRNA122或可是芹菜素防治T2DM的潛在藥物靶點。

2.4 作用PPARγ、α-葡萄糖苷酶以及DPP-4酶等降糖藥靶點

過氧化酶體增殖物激活受體(PPARγ)和CCAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)轉錄因子是調控成脂肪分化最重要的兩個因子,其中PPARγ已是用來治療T2DM的噻唑烷二酮類降糖藥的作用靶點。目前已證實脂肪細胞分化與糖脂代謝紊亂引起的許多疾病如糖尿病、肥胖、癌癥等的發生、發展密切相關。研究發現,芹菜素能夠顯著性抑制3T3-L1前脂肪細胞分化,并進一步指出其與芹菜素能夠降低PPARγ和C/EBPα的表達密切相關[60]。

α-葡萄糖苷酶抑制劑已被第三次亞太地區糖尿病治療藥物指南推薦為降低餐后血糖的一線藥物。已有研究表明,芹菜素可顯著抑制鼠腸α-葡萄糖苷酶的活性[61],這提示芹菜素可用于降低糖尿病患者的餐后血糖,也為糖尿病及其高危患者飲食管理提供科學依據。

二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑是目前備受關注的一類新型口服降糖藥。Jagan等[62]報道芹菜素能夠與DDP-4酶活性位點的Glu206結合。并且進一步通過給予高糖和高脂飲食喂食的大鼠灌服芹菜素(1.5 mg/kg)30 d,研究發現,血清DPP-4酶活性下降與空腹血糖水平降低,這提示DPP4酶或是芹菜素防治T2DM的潛在藥物靶點,值得進一步研究。

2.5 其它

芹菜素在抗糖尿病并發癥發面也顯示出一定程度的作用。糖尿病慢性并發癥主要與大血管、微血管病變有關,而研究發現芹菜素能夠抑制高糖和TNF-a誘導的細胞間細胞粘附分子(ICAM)-1、血管細胞粘附分子(VCAM)-1以及閉合素等血管內皮功能相關分子表達的增加[63]。新近研究證實了STZ和高脂飲食共同誘導的糖尿病大鼠灌胃50 mg/kg的芹菜素6周可明顯改善糖脂代謝與內皮細胞功能紊亂[64]。

3 前景與展望

總之,流行病學及體內外研究均證實了飲食中的芹菜素在防治糖尿病方面的作用,具有潛在的應用前景。芹菜素主要通過作用胰島與外周組織的信號通路發揮抗糖尿病作用,如保護胰島β細胞數量、功能與增加外周組織胰島素敏感性。另外,本文也主要綜述芹菜素調控血糖平衡的分子機制。然而,對芹菜素在體內的吸收,分布,代謝等研究甚少,尤其是最新的一些研究證實黃酮類化合物在體內的代謝產物也具有調節血糖穩態的作用。因此,對于芹菜素在體內的維護血糖平衡是否有一部分是由于其代謝產物的作用,值得進一步研究。而且芹菜素的抗糖尿病作用研究大多處于體外實驗和動物模型階段,與臨床實際應用還有一定的距離,還有待進一步研究。

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Research progress on prevention and treatment of T2DM with apigenin

SONG Xiu-dao1,MA Jin2，*

(1.Suzhou Academy of Wumen Chinese Medicine,Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou 215009,China; 2.Children’s Hospital of Soochow University,Suzhou 215025,China)

This review attempts to integrate the current knowledge about apigenin for potential to treat and prevent diabetes and obesity,also the mechanisms coupling signaling pathways manipulated by apigenin to improveβ-cells function and insulin sensitive involving of the multitude of cell signaling pathways in pancreas,liver,skeletal muscle or adipose tissues were emphasized on. Apigenin shows great promise,which implies that apigenin derived from functional foods offer a novel and important approach for prevention of obesity and diabetes. The controversies and uncertainties in the pharmacology of apigenin that require resolution in future studies were also discussed.

apigenin;Type 2 diabetes mellitus;signaling pathways;research progress

2016-10-28

宋秀道(1990-)，男，碩士，藥師，研究方向：天然產物活性研究，E-mail:songxiudao0109@163.com。

*通訊作者:馬錦(1989-)，女，碩士，藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail:majin0912@163.com。

蘇州市“科教興衛”青年科技項目(KJXW2014027)。

TS201.1

A

1002-0306(2017)09-0386-06

10.13386/j.issn1002-0306.2017.09.066