正常睡眠及失眠的fMRI腦功能成像腦網絡研究進展

羅曼 方繼良 劉艷驕 榮培晶

(1.中國中醫科學院針灸研究所，北京，100010； 2.中國中醫科學院廣安門醫院放射科，北京，100053； 3.中國中醫科學院廣安門醫院睡眠科，北京，100053)

綜 述

Review

正常睡眠及失眠的fMRI腦功能成像腦網絡研究進展

羅曼1方繼良2劉艷驕3榮培晶1

(1.中國中醫科學院針灸研究所，北京，100010； 2.中國中醫科學院廣安門醫院放射科，北京，100053；
3.中國中醫科學院廣安門醫院睡眠科，北京，100053)

失眠是一種十分普遍的生理心理疾病。近年來應用腦功能磁共振(fMRI)技術探索失眠發病機制的研究日益增多。本文擬從正常睡眠、失眠的腦結構及功能成像，特別是腦功能網絡方面對失眠機制的fMRI研究進展簡要綜述，為今后相關研究提供方法和思路。

睡眠；失眠；fMRI；腦結構；腦功能網絡

失眠通常指患者對睡眠時間和(或)質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗[1]。臨床數據表明，長期失眠會導致許多疾病的患病率增加，如心臟病、高血壓、高脂血癥、老年性癡呆、抑郁和焦慮等[2]。據統計，全球約30%的人群有睡眠困難的癥狀，慢性失眠(入睡或保持睡眠困難)的患病率約10%[3]。

失眠的發病機制十分復雜，至今尚未明確。目前認為失眠與大腦睡眠中樞與覺醒中樞的協同作用失調緊密相關。功能核磁共振(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)起始于20世紀90年代初，它能夠靈敏地測量由腦活動激發而引起的血氧濃度變化。fMRI的出現已成為活體大腦活動成像的一個強大技術，為研究失眠的機制提供了新的方法思路[4]。本文擬從正常睡眠、失眠的腦功能成像腦網絡兩個方面對失眠的fMRI研究進展進行綜述。

1 正常睡眠腦功能成像腦網絡研究

Raichle[5]通過靜息態fMRI技術，證實人腦在靜息狀態下存在有組織的腦區功能活動，主要通過不同腦功能連接效應和對腦默認網絡的調制以實現腦活動。基于以往的功能成像技術正電子發射斷層成像(Positron Emission Tomography，PET)和fMRI研究，睡眠相關腦網絡主要包括喚醒網絡(Arousal Network, AN)、記憶網絡(Memory Network, MN)、默認網絡、執行控制網絡(Executive Control Network, ECN)和突顯網絡(Salience Network，SN)。喚醒網絡主要包括一些皮層下腦區如腹外側視前區、結節乳頭核、中縫核等，與睡眠的啟動和維持緊密關聯；記憶網絡主要包括海馬和頂枕各交界新皮層區域，與睡眠過程中記憶鞏固相關；默認網絡(內側前額葉及前扣帶回、后扣帶回和雙側頂下小葉)和執行控制網絡(外側額-頂皮層)與睡眠過程中各期意識和認知水平的變化相關；而突顯網絡(腦島前部和扣帶回中部)則可能與內外信息接收狀態的轉換、睡眠過程中的情緒調節有關。

Tsai[6]等比較了睡前的清醒狀態和睡醒后的“靜息態”局部血氧水平依賴(Blood Oxygenation-level Dependent, BOLD)信號能量譜，發現睡醒后默認網絡和海馬的活動強度沒有顯著變化，而感覺運動網絡和丘腦的局部活動強度減低。Maquet[7]觀察到腦中線附近的以下幾個區域的血流量都在非快速眼動(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠期減少：丘腦、腦干、基底前腦、邊緣葉及旁邊緣結構(基底節、前扣帶皮質)、額頂葉、楔前葉和顳葉中部。Nofzinger.EA等[8-9]用FDG-PET觀察到NREM睡眠的低代謝量與以往的腦血流量研究結果一致。這說明當正常人由覺醒進入NREM睡眠時，主要負責覺醒、注意力和執行功能的丘腦皮質網絡功能明顯減弱，同時研究中觀察到的基底前腦、杏仁核、紋狀體腹側、海馬和腦橋網狀系統的糖利用相對升高的結果表明，NREM睡眠在自穩調節和記憶過程的大腦可塑性方面發揮重要作用。

2 失眠障礙的腦功能成像腦網絡研究

Riemann等[10]首先發現失眠患者的海馬灰質體積下降；Altena等[11]發現失眠患者的新皮層不同區域的灰質密度降低；Thomas C.Neylan等[12]首次發現人類失眠的嚴重程度與海馬CA3區/齒狀回海馬子域的體積減少緊密相關。與動物研究結果基本一致，即慢性睡眠中斷與這些結構的神經和樹突分支的減少緊密相關。Eun Yeon Joo等[13]發現慢性失眠患者的海馬體積的萎縮表明了在睡眠斷斷續續及慢性壓力的狀態下，齒狀回神經的減少以及海馬角區域神經元的缺失。海馬CA3-4—齒狀回區域的萎縮與失眠患者的認知功能受損有關。這個研究結果可能會幫助闡明失眠患者產生認知損害的病理生理學機制。Hyun Jin Noh等[14]發現原發性失眠患者的海馬體積與失眠持續時間及覺醒指數負相關。原發性失眠患者呈現出明顯的注意力、記憶力和額葉功能的損傷，他們的語言和非語言的記憶與海馬體積確切相關。這個研究結果表明，失眠患者長期睡眠不足會損傷記憶和額葉功能，雙邊海馬體積的減少會導致失眠的持續時間及低質量的睡眠。Drummond[15]等發現失眠患者在執行認知任務時，任務正激活腦區和任務負激活默認網絡的激活程度并不隨任務難度的增加而改變，提示失眠患者的認知調控能力異常。李永麗[16]等發現與健康對照組相比，原發性失眠組與PCC功能連接增強的腦區有雙側額上回、雙側中間扣帶回；與健康對照組相比，原發性失眠組與PCC功能連接減弱的腦區有左側枕葉、左側海馬旁回、右側顳葉。原發性失眠伴中度抑郁組與伴隨輕度抑郁組相比，與PCC功能連接增強的腦區有中間扣帶回、右側額中回。原發性失眠伴中度抑郁組與伴隨輕度抑郁組相比，與PCC功能連接減弱的腦區有左側海馬旁回。此結果表明，與健康對照組相比，原發性失眠組存在腦默認網絡異常，揭示原發性失眠組存在明顯的記憶力下降的認知功能障礙和情緒調節失常神經機制；中間扣帶回是抑郁相關腦區標志，與抑郁程度相關。海馬的損害程度與失眠程度相關。與健康對照組相比，原發性失眠組與右側頂上小葉(BA7/5)功能連接增強的腦區有雙側額葉、雙側中央后回、左側楔前葉；功能連接減弱的腦區有右側小腦半球、左側豆狀核、右側海馬旁回、右側枕葉皮層。與健康對照組相比，原發性失眠組空間工作任務態激活增強的主要腦區包括左顳葉、左側枕葉、右側額葉，空間工作任務態激活減弱的主要腦區包括左、右側海馬旁回、雙側額葉皮層、雙側顳葉皮層、雙側頂上小葉。揭示原發性失眠患者存在空間工作記憶和相關神經網絡異常。Chun-Hong Liu[17]等發現與健康對照組相比，失眠組的左腹側前島葉、雙側島葉、左側丘腦、腦橋表現為減弱的低頻波動，而雙邊枕中回、右中央前回則表現為增強的低頻波動。更具體的說，在整個樣本中，左側丘腦與早醒量表分值及漢密頓抑郁量表分值呈顯著負相關。此結果表明，失眠患者的癥狀與大腦區域的幾個重要功能網絡的自發活動改變有關，包括島葉皮質、丘腦的過度反應網絡。聶曉等[18]發現原發性失眠患者默認網絡亞區功能連接異常，其內側前額葉—右側內側顳葉的功能連接減低，表明這些區域的神經生理活動環路受損，從而引起相應區域的功能改變，這可能與原發性失眠患者的認知功能及情感障礙的神經機制有關。基于EEG-fMRI，Chen[19]等首次發現靜息態下失眠患者突顯網絡的連接強于正常被試。尤其是當被試被提醒嘗試進入睡眠狀態時，失眠障礙患者的突顯網絡超連接現象顯著。這種腦網絡功能連接的增強，提示失眠患者腦激活程度可能增高，從而對外界的刺激敏感性更高。Bernd Feige等[20]利用EEG-fMRI，觀察到了與正常睡眠者相比，失眠患者閉眼期和睜眼期的絕對α波和衰退的α波都很強，提示失眠患者在這期間警覺性較強。然而，并未見深入探討失眠障礙患者的腦干上行網狀激活系統的腦功能改變，主要是由于先前的技術難以達到。覺醒與睡眠的調節在腦干網狀結構內有橋腦上段的上行性網狀激活系統和橋腦下段的上行性網狀抑制系統，由此調節睡眠和覺醒的周期。腦干網狀結構上行激動系統是感覺傳導通路上行經腦干網狀結構時，發出側支多次換神經元，經多突觸聯系形成的上行系統。其上行沖動在丘腦換元后通過非特異性投射，彌散地投射到大腦皮層廣泛區域，使大腦皮層處于興奮狀態以維持覺醒。腦干被蓋部內側2/3的網狀結構，含有較多的大型神經細胞，此區可以看作網狀結構的執行區。中腦到延髓的中線及其附近有中縫核群[21]。

總之，研究覺醒及睡眠異常的腦區是研究失眠機制的關鍵，進一步可研究，腦網絡的變化基礎存在腦血流灌注局部活動強度以及神經遞質生理代謝物的變化，這些工作中fMRI的BOLD成像及磁共振波譜成像技術(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)很重要，能無創傷活體下可以量化腦形態和功能網絡及代謝狀態，以后將發揮越來越大的作用。

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Research Progress on Functional Magnetic Resonance Imaging in Normal Sleep and Insomnia

Luo Man1, Fang Jilaing2, Liu Yanjiao1, Rong Peijing1
(1.InstituteofAcupunctureandMoxibustionChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100010; 2.RadiologyDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100053; 3.SleepDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing,100053)

Insomnia is a chronic dysfunctional physical and mental disease.Functional magnetic resonance imaging (fMRI) technology is popular applied to study the insomnia in recent years.In this review we briefly reviewed the current state of fMRI technological research of normal sleep and insomnia in terms of brain imaging of brain networks.

Insomnia; Functional Magnetic Resonance Imaging; Brain Network

國家自然科學基金資助項目(編號：81473780;81273674;81674072)；國家重大研發計劃資助項目(編號：Z161100002616003)；中德科學基金(編號：GZ1236)

方繼良，主任醫師，Tel:(010)88001493，E-mail:fangmgh@163.com；榮培晶，研究員，Tel:(010)64089302，E-mail:drrongpj@163.com

R256.23；R445.2

A

2095-7130(2017)02-102-105