非免疫性胎兒水腫綜合征診治進展

蒙達華

（廣西壯族自治區婦幼保健院，廣西 防城巷 538001）

胎兒水腫綜合征（Hydrops fetalis）也稱水腫胎，是指由母體、胎兒及其附屬物疾患所致胎兒全身皮膚及皮下組織水腫，組織間隙或體腔內病理性液體聚積狀態。臨床上，超聲檢查可發現四肢、軀干、顏面、會陰等部位的皮膚和皮下水腫或胸腔積液、腹水、心包積液等[1]。胎兒水腫分為免疫性水腫胎及非免疫性水腫胎（non-immune hydorps fetalis,NIHF）。前者大多數繼發于母胎血型不合，母血中抗紅細胞抗體存在。非免疫性水腫胎發生率高，據統計占胎兒水腫的90%。發病率為1/1700～1/3000[2]。圍產兒預后極差，死亡率高達75%～90%[3]。目前NIHF仍是產前領域所關注的重點，本文就非免疫性胎兒水腫綜合征病因學、診治情況進行描述。

1 病因

發生NIHF的病因復雜，潛在的病理生理過程復雜，大多為原發性的。NIHF為排除性診斷，目前臨床上只能發現60%的病因，此外還有15%～25%病因不明。可大致分為胎兒因素、胎盤或臍帶因素以及母體因素三方面。NIHF有如下病因：

1.1 胎兒因素

1.1.1 心血管疾病

胎兒心血管疾病為NIHF的主要病因，占17%～35%[4-7]，心血管異常所致NIHF致死率高，往往胎死宮內或早期新生兒死亡，包括心血管解剖異常及心律失常。心血管畸形包括：左心發育不良綜合征、右心發育不良綜合癥、法洛四聯癥、室間隔缺損、房間隔缺損等，解剖異常越嚴重更易引起水腫的發生。嚴重的胎兒心律失常，包括史上室上性心動過速、房撲、房室傳導阻滯等均能導致胎兒水腫的發生[8,9]。胎兒在宮內發生充血性心力衰竭，進而造成全身血流動力學改變，進行性全身體液潴留是心血管解剖異常及心律失常導致NIHF共同病理生理機制。

1.1.2 染色體異常

染色體異常，特別是Turner綜合征(45,X)及Down綜合征(也稱21三體綜合癥)也為NIHF的常見原因[10]。染色體異常引起的胎兒水腫，出現胎兒水腫孕周比較早，并且胎兒往往發生嚴重水腫，如淋巴水囊瘤、胸水、腹水等，50%胎兒為非整倍體，其中以Turner綜合癥、唐氏綜合癥、18三體、13三體及三倍體常見。

1.1.3 血液系統疾病

血液系統疾病也是NIHF的常見原因，占20%[11]。其中胎兒貧血為最常見原因，包括遺傳性疾病所致貧血（如血紅蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）及獲得性疾病所致貧血（如人類細小病毒B19感染、宮內出血等）。在我國南方地區尤其是兩廣地區及東南亞地區，非免疫性水腫胎最常見的病因為巴氏水腫胎（Hb Bart’s）又稱重型a-地中海貧血，占NIHF的55%[12]，再發風險為1/4。胎兒在宮內貧血、失血、溶血及骨髓造血功能障礙而不能生成正常紅細胞，導致高排出量性心力衰竭。

1.1.4 宮內感染

直到馬跑不動了，他們才停下來。秀容月明痛痛快快地呼吸幾口新鮮空氣，對馬刺說：“你跟我一樣，都成叛徒了。”

宮內細菌、病毒、寄生蟲等病原微生物引起的感染性疾病均可引起非免疫性水腫胎發生[4.11]。目前，常見致胎兒水腫的病原微生物包括巨細胞病毒、人類細小病毒B19、弓形蟲、梅毒螺旋體、單純皰疹病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒等。近年來美洲國家爆發的寨卡病毒感染可導致胎兒一系列先天性綜合征，如小頭畸形、水腫胎或死胎的發生[13]。先天感染性疾病引起的水腫可能的機制包括紅細胞生成障礙所致的貧血、或病原體感染引起的組織臟器損傷。水腫與這些宮內感染性疾病的預后相關。特別是人細小病毒B19感染增加妊娠不良結局發生。大約3%的感染可導致流產、胎兒嚴重貧血，胎兒水腫[14]。

1.1.5 雙胎并發癥

占NIHF中的3%～10%[4]，包括TTTS、TRAPS、TAPS等，是單絨毛膜雙胎妊娠的并發癥，也是造成NIHF的重要原因。由于胎盤存在血管交通支內血流分配不平衡致使一胎成為泵血兒，另一個為受血兒。受血兒因高血容量和中心靜脈壓升高而出現水腫，嚴重病例中兩胎兒均受累。

1.1.6 先天性結構異常

1.1.6.1 胸部結構異常

繼發于各種疾病所致胸腔解剖結構異常所致胎兒水腫發生率較高，在NIHF發生中占6%[4]，包括先天性肺囊腺瘤、乳糜胸、隔離肺、膈疝等，其中先天性肺囊腺瘤（CCAM）為最常見的原因。以上與胸腔異常相關的水腫的主要機制為胸腔占位直接壓迫靜脈或導致胸腔內壓力增高引起靜脈回流障礙。

1.1.6.2 泌尿系統疾病

少見，發生率占2～3%[4]。包括泌尿系統梗阻、泌尿系統損傷破裂、Prune belly syndrome 等。泌尿系統破裂可致尿性腹水，類似胎兒非免疫性水腫。先天性腎病綜合征可引起低蛋白血癥而導致胎兒水腫。

1.1.6.3 消化系統疾病

占0.5～4%[4]。包括胎糞性腹膜炎、膈疝、消化道梗阻或閉鎖等，可因血漿蛋白丟失導致膠體滲透壓降低。腹腔內占位可致靜脈回流受阻引起水腫。肝臟疾病也可能與NIHF相關。

1.1.6.4 胸外腫瘤

該類疾病占0.7%[4]。包括血管瘤、淋巴管瘤、畸胎瘤，肝臟腫瘤以及神經纖維細胞瘤。腫瘤血運豐富，導致胎兒高排出量性心衰。常見顱內Ganlen靜脈瘤，由于大腦大靜脈的動靜脈異常連接導致Galen靜脈呈瘤樣擴張，并且“盜血”使大量動脈血未經正常腦組織循環直接經動靜脈瘺口流入腦靜脈竇，從而使心臟負荷及博出量增大，心臟輸出量為正常的3-4倍，造成充血性心力衰竭。

1.1.7 各種綜合征

占非免疫性胎兒水腫病因的3～4%[4]，如關節攣縮綜合癥、多翼狀胬肉綜合征、結節性硬化癥等

1.1.8 單基因遺傳病

部分單基因遺傳病可導致胎兒水腫。包括遺傳代謝性疾病及骨骼發育異常疾病。許多骨骼發育異常疾病與胎兒非免疫性水腫相關，如軟骨發育不全、軟骨發育不良、成骨不全、致死性侏儒癥、骨硬化病等，目前機制尚不明確，可能由于此類疾病常常伴發胸廓畸形所致胸腔壓縮，阻礙靜脈回流，引起水腫。指南推薦，如胎兒結構及染色體檢測未見異常，需考慮單基因遺傳病[4]。

1.2 胎盤及臍帶因素

與NIHF相關的胎盤和臍帶畸形包括胎盤絨毛膜血管瘤、絨毛膜靜脈血栓、臍帶扭轉、臍帶打結、臍帶血管黏液瘤、臍動脈瘤等。其中胎盤絨毛膜血管瘤較常見，發病率約為1%，由于腫瘤內動靜脈短路，胎兒心臟負荷增加導致心衰。

1.3 母體因素

母體嚴重貧血、Graves病、糖尿病、低蛋白血癥，使用藥物（如吲哚美辛）等可以引起胎兒水腫。

2 診斷與評估

水腫胎主要通過超聲檢查來診斷，標準如下：胎兒存在等于或大于2個不同部位漿膜腔異常液體積蓄或增加及組織水腫，例如腹水、心包積液、胸腔積液、皮下水腫（皮膚厚度＞5mm）、囊性水囊瘤、羊水過多及胎盤異常增厚（大于或等于6cm或測量值高于同孕周第95個百分位）[15-17]。

超聲診斷胎兒水腫后，應首先詳細詢問母親病史。詢問孕期或孕前的用藥史及接觸史，如是否暴露于甲醛、亞硝胺、重金屬等致畸理化因素中，是否有貓狗雞鴨等家禽接觸史。夫婦雙方的家族病史，特別是遺傳病史，是否存在近親婚配。還需明確夫婦雙方種族及所在地域，是否存在種族或地域易感性，如我國南方兩廣地區，為地中海貧血高發區，人群中每4人就有1人攜帶地貧基因，需排除Bart’s 水腫胎。

初次評估胎兒時，應先進行雙親ABO及Rh血型鑒定、抗體篩查、母體間接Coombs試驗來篩選母血中相關抗體，以明確胎兒水腫類型：免疫性水腫或非免疫性水腫。初步排除免疫性因素后，如來自南方地區，雙親應行地中海貧血初篩試驗：血細胞分析及血紅蛋白電泳。若平均紅細胞體積( mean cell volume，MCV) ＜80fl則可能為地中海貧血基因攜帶者，需進一步行基因檢測明確。Kleihauer-Betke試驗（為篩查母胎輸血的常用檢測手段，同時可估計胎兒失血量）、血紅蛋白電泳、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶測定、還應進行母親血清感染性疾病的篩查，包括TORCH（巨細胞病毒、風疹病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒）、人細小病毒B19等相關病原體及抗體檢測[18]。

胎兒水腫常合并其他畸形時，應進行高分辨的胎兒系統超聲篩查及重復的生物物理學評分，來評估可能存在的結構異常，特別是與NIHF相關密切的系統需逐一排查，如心血管系統，必要時應進行胎兒超聲心動圖檢查[19]。12～24h胎心動態監測,以排除胎兒心律失常。除了進行結構篩查外，還需進行多普勒大腦中動脈收縮峰值血流速度測定（Middle cerebral artery peak systolic velocity，MCAPSV）對高危胎兒進行評估、監測，預測貧血程度[20]。MCA－PSV評估胎兒貧血受多種因素影響包括孕齡、血液粘稠度、子宮收縮以及胎兒行為狀態等，MCA測量需準確。如測值≥同孕周正常值的1.5MOM，高度懷疑胎兒貧血，應行侵入性產前診斷。

無論胎兒是否合并結構異常，均需行侵入性產前診斷[4]，如絨毛取樣術(chorionic villus sampling，CVS)和經皮胎兒臍血取樣術(percutaneous umbilical blood sampling，PUBS或胎兒組織取樣來進行染色體核型分析、FISH、QFPCR、基因芯片或組織病理檢查,對病因進行鑒別。當超聲檢查懷疑存在遺傳代謝性疾病或遺傳綜合癥相關表現時，應加測相關項目。進行PUBS時還可檢測胎兒血細胞計數、血細胞比容、紅細胞電泳,肝腎功能、Coombs試驗、血氣分析及引起NIHF的特定病毒學檢測等，以獲取更有價值的診斷依據。此外進行穿刺后可立即進行宮內輸血。體腔吸液術, 為診斷疾病并治療的手段。取出后需進一步行體液常規、生化及病原學檢查，如淋巴細胞計數、蛋白檢測、CMV或細菌培養等。

3 宮內治療

3.1 宮內輸血

適用于繼發于B19感染或母胎出血所致的胎兒貧血，可與侵入性產前診斷取樣后進行，確診胎兒貧血時進行宮內輸血。

3.2 藥物治療

母體經胎盤抗心律失常藥物的應用，適用于胎兒心律失常的病例。快速性心律失常，如室上性心動過速、房撲、房顫等。禁忌癥：如孕周接近足月、或存在用藥禁忌。對于心動過速導致水腫可母體經胎盤抗心律失常藥物的應用，一線用藥有地高辛、氟卡尼、索他洛爾[4.21]。

母體糖皮質激素藥物治療，適用于胎兒肺氣道畸形（CPAM）小囊泡型。

3.3 介入治療

體腔穿刺抽液術,可同時與侵入性產前診斷進行。如胎兒胸腔積液（支氣管隔離肺引起的大量胸腔積液）、先天性肺氣道畸形（CPAM）大囊泡型、乳糜胸等。胎兒胸腔積液可行穿刺抽液或放置胸腔羊膜腔分流管，孕周較大病例可于分娩前進行穿刺抽液術。胸腔穿刺有助于明確診斷，所獲得積液可進行相關常規及生化檢查，了解滲出液性質。

經皮射頻消融術，適用于TRAPS引起的NIHF。

并發癥

鏡像綜合征(mirror sydrome)、羊水過多、早產等。

5 預 后

預后主要取決于根本病因的性質。圍生期死亡率約為40～90%，合并結構異常時往往預后不良，如合并心臟結構畸形則死亡率可高達100%[4]。單純乳糜胸引起的非免疫性胎兒水腫死亡率較低；能進行宮內干預的病例預后較好[22-24]。

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