易感基因BRCA1、BRCA2與遺傳性卵巢癌

張 熙，趙 燁，蔣文娟，魏紅霞，段育任

（1.山西醫科大學/第一臨床醫學院，山西 太原 030000；2.山西醫科大學/第一醫院，山西 太原 030001）

抑癌基因的變異與惡性腫瘤的發病有著很強的相關性，若抑癌基因出現了突變或缺失的情況，惡性腫瘤發生的風險就會變大。在遺傳性卵巢癌的實驗研究中，許多學者陸續發現了一些與遺傳性卵巢癌存在著密切關系的抑癌基因，截止至今BRCA1，BRCA2，ATM，P53等基因被大多數學者認可。其中，BRCA1，BRCA2這兩個基因與遺傳性卵巢癌的聯系更為緊密。有研究資料表明，超過90%罹患遺傳性乳腺癌或卵巢癌的患者攜帶BRCA1/2突變基因，其中約48%的遺傳性卵巢癌患者攜帶BRCA1突變基因，27%的患者出現了BRCA2基因的突變[1]。移碼突變、無義突變、剪切位點突變是BRCAs基因常見的突變類型，突變發生之后，可導致蛋白質合成的截斷，使BRCAs蛋白失去對DNA損傷進行修復的功能，使細胞周期失控，從而向惡性腫瘤發展。由此可見，監測體內BRCAs的突變情況，對遺傳性卵巢癌的早期篩查具有重要意義。

1 BRCA1與遺傳性卵巢癌

BRCA1基因是腫瘤抑制基因，主要表達在乳腺、卵巢等組織中。通過NAROD等人的家族系譜基因分析調查顯示這些與家族性乳腺癌-卵巢癌發病相關的基因定位于17號染色體的長臂上。MIKI等人通過定位克隆法最終完成了BRCA1基因的定位克隆，實驗顯示BRCA1抑癌基因全長80kb，有22個編碼外顯子，2個非編碼外顯子，其所編碼蛋白質可含1863個氨基酸。BRCA1是抑癌基因，可編碼合成抑癌蛋白，抑癌蛋白可抑制腫瘤的生長[2]。BRCA1基因以常染色體顯性遺傳方式影響后代的遺傳性卵巢癌易感性。如果該個體配子的BRCA1的等位基因突變，該個體后代則一定患遺傳性卵巢癌；如果體細胞的BRCA1的等位基因突變，則個體患遺傳性卵巢癌的幾率顯著增大。INGHAM等人綜合分析多個遺傳性卵巢癌家族群體數據，結果發現BRCA1基因突變家族的女性患卵巢癌的風險比普通人群增加了50倍[3]。由此可知：遺傳性卵巢癌的發病與抑癌基因BRCA1突變密切相關，如抑癌基因BRCA1發生突變，可增加遺傳性卵巢癌的發病率。

2 BRCA2與遺傳性卵巢癌

經研究發現，BRCA2基因的突變也與遺傳性卵巢癌的發生密切相關。BRCA2基因位于13號染色體長臂，基因全長70kb，可轉錄生成11385bp的mRNA，編碼生成3418個氨基酸。最初由Wooster于1995年定位，Tovtigian等在1996首次克隆成功。BRCA2基因編碼生成的蛋白質可作用于DNA雙鏈斷裂同源重組修復。BRCA2基因的突變通常是基因中少量DNA堿基對的插入或缺失。由于發生了基因突變，其所對應的蛋白質產物也是異常的，無法正常地發揮其生物學效應。研究人員認為，有缺陷的BRCA2蛋白無法修復基因組中產生的DNA損傷。BRCA2是通過BRC序列發揮修復受損DNA的作用，BRC序列是位于BRCA2外顯子11編碼區的8個重復序列。BRCA2的C末端對腫瘤有抑制作用，第3個外顯子的氨基酸序列與與BRCA2基因調節DNA轉錄的活性有關[4]。

遺傳性卵巢癌的發生被證實與BRCA2的突變密切相關。有研究表明，若個體乳腺或卵巢組織的BRCA2基因發生突變，則患者罹患乳腺癌的風險是50%～85%，罹患卵巢癌的風險是14%～27%[5-6]。有學者研究發現不同種族和來自不同地區的患者BRCA2基因突變率及外顯率差異非常明顯，差異的原因與不同的遺傳背景以及患者入選標準有關。

3 篩查策略

遺傳性卵巢癌的篩查首先進行風險評定，為節約資源、提高效率首先從具有家族史的人群入手。評估結果呈高危的人群，需進行遺傳咨詢，討論后續是否進行基因檢測，以及檢驗可能出現的結果。

3.1 風險評定

遺傳性卵巢癌的風險評定以家族史，先證者的疾病信息為基礎，通過風險評估模型和評分系統，估測個體或家系BRCA基因突變率以及罹患卵巢癌的風險。近期研究者提出BOADICEA、BRCAPRO、IBIS、Myriad prevalence tables 和Manchester scoring system等模型，可用于該項風險評估[7]。

3.2 基因檢測

針對已知腫瘤患者進行基因分析找到相關突變基因，可定向分析該家系成員的基因位點。運用PCR技術，基因探針雜交技術，直接測序法，結合變性高效液相色譜等技術檢測BRCA基因突變情況。若存在基因突變，則應及時采取干預措施[8]。

4 干預措施

首先加強監測，做到早發現早診斷早治療。高危人群自25歲后，可以選擇每半年進行1次盆腔查體，陰道超聲聯合血清CA125水平或者乳腺攝片檢查。針對高危人群最有效的預防措施是在生育后行卵巢切除術，并且切除兩側輸卵管及臨近的腹膜以避免相應部位原發癌的產生；育齡期婦女口服避孕藥可在保存生育功能的基礎上預防卵巢癌，且發病率的降低程度與服藥年限成正相關[9]。

對于遺傳性卵巢癌患者可使用順鉑、卡鉑等化療藥物，針對基因缺陷細胞靶向治療可提高其對化療藥物的敏感性。此外，有家族史或攜帶突變基因的孕婦可通過孕期絨毛活檢或羊水評估，查看胎兒是否攜帶致病基因，及時終止妊娠，可阻斷致病基因傳代[10]。

5 結 語

遺傳因素是卵巢癌的發病的一大重要原因，遺傳性卵巢癌的發生具有家族聚集性。其發病初期的診斷難度較大，大多數患者（約65%～70%）在確診時已處于癌癥晚期。在早期篩查和預防中，BRCA1和BRCA2基因突變的檢測具有非常重要的臨床意義，對有遺傳家族史的女性可進行基因突變的檢查。當家族史暗示BRCA1或BRCA2基因突變時，那么其他家庭成員需要考慮遺傳咨詢，以了解潛在的風險。相關醫務工作者也可對高危人群加強遺傳咨詢和基因檢測，幫助她們及早進行預防治療，選擇適合自身狀況的防癌方案，爭取盡早治療從而降低遺傳性卵巢癌的發病率和死亡率。

參考文獻

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