茶氨酸的體內代謝與功效機制

陽 衡，羅 源，劉仲華，黃建安，蔡淑嫻

（湖南農業大學 園藝園林學院，國家植物功能成分利用工程技術研究中心，茶學教育部重點實驗室，湖南省植物功能成分利用協同創新中心，湖南 長沙 410128）

茶氨酸的體內代謝與功效機制

陽 衡，羅 源，劉仲華，黃建安*，蔡淑嫻*

（湖南農業大學 園藝園林學院，國家植物功能成分利用工程技術研究中心，茶學教育部重點實驗室，湖南省植物功能成分利用協同創新中心，湖南 長沙 410128）

茶氨酸是茶樹中的一種非蛋白氨基酸，為茶葉的主要呈味物質之一。茶氨酸具有廣泛的藥理功效如抗腫瘤、腦神經保護、抗抑郁、增強免疫、改善認知、降血壓、抗運動性疲勞等。本文綜述了茶氨酸在茶樹與動物體內的代謝及其功效和機制。

茶氨酸；體內代謝；藥理功效；機制

Key words：Theanine, In vivo metabolism, Pharmacological Efficacy, Mechanism

茶葉具有明目清心、鎮靜安神、消積去膩和延年益壽等保健功能。茶葉單體成分茶氨酸（5-N-ethyl-γ-glutamine）是茶樹次生代謝物質，是茶葉的核心活性功能因子之一。茶氨酸得到美國食品和藥物管理局（FDA）的認可，為一般公認安全物質（generally regarded as safe，GRAS）。隨著人們對茶葉健康價值的深入認識，茶氨酸的功效機制不斷被發掘。

1 茶氨酸的吸收與代謝

1.1 茶樹中茶氨酸的合成與代謝

茶氨酸是由谷氨酸和乙胺在茶氨酸合成酶（theanine synthetase，TS）的催化下生成的一種茶樹次級代謝產物。谷氨酸主要通過谷氨酰胺合成酶-谷氨酸合成酶（GS–GOGAT）途徑和L-谷氨酸脫氫酶（GDH）途徑合成，同時乙胺是丙氨酸在丙氨酸脫羧酶的作用下脫羧而成。茶氨酸主要由茶樹根部合成，在生長旺盛的季節，經莖木質部迅速轉運至嫩葉。葉部的茶氨酸在茶氨酸水解酶（theanine hydrolase，ThYD）的作用下水解成相應的谷氨酸和乙胺，并在茶樹體內各自參與下一步的代謝反應[1]。

1.2 茶氨酸在動物體內的代謝

茶氨酸存在著兩種同分異構體，分別為L-茶氨酸和D-茶氨酸。研究表明[2]，L-茶氨酸更易于被腸道吸收，而D-茶氨酸易隨尿液排出，D-茶氨酸對L-茶氨酸的吸收存在競爭抑制效應。動物實驗表明[3]，大鼠經灌胃L-茶氨酸4 g/kg，1 h后血清、肝、腦中的L-茶氨酸濃度顯著升高，5 h后腦中L-茶氨酸濃度達到最大值，24 h后在這些組織未能檢測到L-茶氨酸。哺乳動物細胞中廣泛存在氨基酸轉運系統，依據轉運是否依賴Na+可分為Na+依賴轉運載體和非Na+依賴轉運載體。腸黏膜細胞膜上轉運氨基酸的載體利用細胞內外Na+濃度梯度將氨基酸和Na+轉入細胞內，而Na+則利用鈉泵主動排到胞外[4]。口服L-茶氨酸由腸道刷狀緣粘膜Na+耦聯的蛋白轉運體介導吸收[5]，經腸道進入血液循環，但介導L-茶氨酸進入其靶器官或細胞的機制尚不完全清楚。先前研究已經表明[5-7]，L-茶氨酸可能經由幾種轉運系統（如Na+依賴性轉運載體B，A，ASC，N和非Na+依賴性轉運載體L）轉運至小腸，跨越血腦屏障進入神經系統。由于L-茶氨酸是谷氨酰胺類似物，推測其可能通過谷氨酰胺轉運系統（如Na+依賴性轉運系統A，ASC，N或L）被攝取，而細胞通過谷氨酰胺轉運系統對L-茶氨酸的親和力較小，攝取量亦較少[5]。Sachiko等[8]為探明L-茶氨酸的主要轉運機制，利用多種哺乳動物細胞系（T24、HepG2、COS1、293A、Neuro2a、HuH7）進行L-茶氨酸體外吸收實驗。結果表明L-茶氨酸在測試的所有細胞中都是通過非Na+依賴性轉運載體L轉運途徑被細胞吸收，同時還發現L轉運途徑的兩個異構體（LAT1、LAT2）介導L-茶氨酸轉運的效力相當。

目前有關茶氨酸在人體內代謝的研究甚少，具體機制尚不清楚。Lisa等[9]研究了L-茶氨酸及其代謝產物乙胺和谷氨酸在健康參與者體內的藥物動力學。在隨機交叉試驗中發現，參與者通過膠囊和茶攝入L-茶氨酸后，血漿中L-茶氨酸濃度最大出現在0.8 h時，24 h后血漿、紅細胞、尿液的L-茶氨酸濃度相當。此外，通過膠囊和茶攝取L-茶氨酸之后，血漿中增加的乙胺和谷氨酸均通過尿液排泄。總的來說，L-茶氨酸被人體快速吸收后水解成乙胺和谷氨酸，部分保留在紅細胞中。幾個處理組中L-茶氨酸、乙胺和谷氨酸的體內代謝動力學數據相當。因此，L-茶氨酸在人體內的功效作用可能來源于L-茶氨酸、乙胺和谷氨酸三者共同作用的結果。

2 茶氨酸的健康功效及機制

2.1 抗腫瘤

惡性腫瘤具有浸潤到周圍正常組織的能力，并且可以通過血液和淋巴管轉移至身體遠端部位。腫瘤侵襲表現為細胞移動性增強，粘附性減少，可溶性酶的釋放，有毒物質的產生及膜與細胞器的融合[10]。L-茶氨酸具有顯著的抗腫瘤功效，它能通過各種方式起作用，如通過自身發揮抗腫瘤抑制腫瘤細胞侵襲作用，增加腫瘤細胞中抗腫瘤藥物的濃度，降低抗腫瘤藥物的毒副作用等。

L-茶氨酸對腫瘤和腫瘤侵襲具有直接抑制作用。Zhang等[11]通過體外細胞實驗發現，茶氨酸及其半合成衍生物6-溴香豆素-3-甲酸乙酯L-茶氨酸（TBrC）對人類肝細胞癌（HHC）的增殖和遷移具有抑制作用。茶氨酸和TBrC可通過增加p53蛋白表達，減少p53腫瘤抑制因子水平，完全抑制肝細胞生長因子（HGF-）和表皮生長因子（EGF）+肝細胞生長因子誘導的HHC細胞遷移。敲除HHC細胞的Akt和NF-κB后大大降低其遷移率與CD44的表達。此外，茶氨酸及TBrC能通過降低EGFR、Met、Akt和NF蛋白的表達和磷酸化，使HGF-和EGF+HGF-激活的EGFR/Met-Akt/NF-κB信號通路受到抑制，從而阻礙高轉移性的人宮頸癌細胞的生長和遷移[12]。因此，茶氨酸和TBrC對癌細胞遷移的抑制作用可能是通過下調Met/ EGFR/VEGFR-Akt/NF-κB通路蛋白的表達來實現的。

作為谷氨酸的競爭抑制劑，L-茶氨酸能干擾腫瘤細胞中的谷氨酰胺代謝，增加腫瘤細胞中抗癌藥物的濃度，因此具有抗腫瘤功效[13]。茶氨酸可抑制谷氨酸的轉運、降低腫瘤細胞中谷胱甘肽合成以及GSH和抗癌藥物的絡合，保持腫瘤細胞中抗癌藥物的濃度，發揮抗腫瘤的作用[14-15]。

目前許多化療藥物作用于細胞上的毒副作用較大，茶氨酸與一些抗癌藥物聯用能很好的改善這一現象。臨床試驗研究表明[16]，在對胃癌患者進行S-1輔助化療之前同時服用胱氨酸和茶氨酸可有效緩解患者出現的不良反應，增加化療的成功率。此外，L-茶氨酸還可以通過減緩阿霉素（DOX）誘導的心臟毒性，降低脂質過氧化物水平和谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而減少DOX對正常組織的毒副作用[15,17-19]。

2.2 保護腦神經

以往研究表明，神經元興奮性毒性、胞內Ca2+超載、細胞炎癥及程序性死亡是腦梗死主要的生理病理機制[20-21]。其中興奮性毒性可能是引起神經元產生急性壞死、炎癥及延遲性死亡的首要因素。谷氨酸是大腦中重要的興奮性神經遞質，它在神經細胞內的含量約為1～10 mmol/L。在腦缺血缺氧的情況下，細胞內的能量代謝發生障礙，大量的谷氨酸向胞外釋放并持續過度刺激興奮性氨基酸受體，導致胞內鈣離子濃度超載，進而引發一系列的毒性反應，最終使神經細胞發生凋亡。Shen等[22]通過大鼠腦缺血再灌注損傷模型實驗發現茶氨酸能減少神經細胞損傷，減緩腦缺血癥狀，降低神經遞質天冬氨酸（Asp）的濃度，升高GABA與甘氨酸濃度，并存在劑量效應關系，提示茶氨酸對腦缺血-再灌注損傷的保護作用可能與影響氨基酸神經遞質和上調海馬BDNF mRNA、Bcl-2 mRNA的表達有關。王玉芬等[23]將茶氨酸用于家兔急性全腦缺血再灌注損傷模型，結果顯示茶氨酸預處理組和治療組的微血管形態與腦缺血組比較有顯著的改善，具體表現為微血管橫切面較規則、內皮細胞表面略微粗糙，管腔狹窄程度明顯減輕，提示茶氨酸具有神經保護作用。由于茶氨酸與興奮性神經遞質谷氨酸結構類似，表明茶氨酸可能是通過競爭谷氨酸受體，抑制谷氨酸的興奮毒性發揮神經保護作用。Zukhurova等[24]在研究L-茶氨酸對谷氨酸受體激動劑介導大鼠腦缺血再灌注損傷的影響時，發現L-茶氨酸能顯著減少腦梗死面積，改善神經元功能狀態，預防由谷氨酸受體激動劑引起的腦損傷。Kakuda等[25]用放射物標記跟蹤發現茶氨酸能與谷氨酸受體NMDA、AMPA、KA結合，產生生物效應；同時測定其與受體的結合強度時還發現茶氨酸與AMPA、KA受體結合強度較高，是與NMDA受體結合強度的10倍，而谷氨酸與3種受體的結合強度則均強于茶氨酸，且與NMDA受體的結合強度是茶氨酸效力的30000倍。盡管茶氨酸對3種離子型谷氨酸受體的競爭性抑制作用很溫和，但已能發揮足夠的神經保護作用。在阿爾茨海默病（AD）的體外模型中，X. DI等[26]應用穩定表達了人源APP（瑞典突變）的SHSY5Y細胞研究L-茶氨酸的神經保護作用及其機制。結果顯示，L-茶氨酸與NMDA受體抑制劑MK-801類似，可抑制由L-谷氨酸激活的c-Jun N-末端激酶和胱天蛋白酶-3的活性，顯著減少神經細胞的凋亡。同時還發現L-茶氨酸處理組能下調誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和神經元一氧化氮氧化合酶（nNOS）的蛋白水平，減少一氧化氮（NO）的產生。這些結果表明了抑制NMDA谷氨酸受體亞型及其相關途徑是L-茶氨酸發揮神經保護作用的關鍵。

2.3 抗抑郁

抑郁是常見的精神疾病之一，目前臨床最常用的抗抑郁方法是藥物治療。現有的抗抑郁藥物主要是作用于單胺類神經遞質系統。據報道，L-茶氨酸能通過影響單胺類神經遞質的分泌發揮抗抑郁作用[27-28]。彭彬等[27]評估了L-茶氨酸對慢性不可預見性溫和應激模型大鼠的抗抑郁作用，結果顯示L-茶氨酸組大鼠的糖水偏好度、橫穿格數和直立次數、進入明箱中的大鼠數量以及停留的時間明顯降低；此外，L-茶氨酸能顯著提升大鼠海馬和皮層中5-HT、NA的含量，降低ACTH和CORT的含量，上調大鼠血清和皮層中SOD和GSH-Px的活性，具有良好的抗抑郁功效。同樣，以抑郁模型大鼠實驗表明[28]，茶氨酸和氟西汀均可以有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行為，并提高前額皮質、紋狀體、海馬等腦區單胺神經遞質去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及部分代謝產物的濃度，降低谷氨酸及其前體谷氨酰胺的濃度，說明茶氨酸抗抑郁作用與機制可能和5-羥色胺受體抑制劑氟西汀類似，即茶氨酸可能在快速通過血腦屏障到達腦組織后，作用于海馬5-HT1A受體，增加鈣通道的活性，使鈣電流上升而延長動作電位時程，促進5-HT的分泌，從而提高突觸間隙5-HT的濃度[29]。

2.4 增強免疫

許多研究報道L-茶氨酸可通過提高細胞免疫因子的分泌，增強免疫功能。Bukowski等[30]研究表明L-茶氨酸可誘導人體的免疫應答和免疫記憶。L-茶氨酸在體內代謝成乙胺后，識別并激活外周血中的γδT細胞，使γδT細胞增殖并分泌干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α，提高機體非特異性免疫力[31-32]。其作用機理是L-茶氨酸與其代謝物乙胺通過特異性抑制法呢基焦磷酸（FPP）合酶的活性，誘導γδT細胞抗原受體激動劑異戊烯焦磷酸（IPP）的積累，激活δT細胞并分泌IFN-γ因子，消滅被感染的細胞，從而刺激αβT細胞啟動免疫應答反應，增加識別和清除非特異性抗原的能力[33-35]。另有人證明[36-37]，在飼料中添加不同劑量的L-茶氨酸可明顯增加產腸毒素大腸桿菌引起的免疫應激小鼠血清中IL-4、IFN-γ的水平，降低血清中TNF-α、IL-1β的含量，同時增加腸道和肝臟中谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，提示茶氨酸能通過減輕免疫應激小鼠體內炎癥反應、增強抗氧化能力來提高免疫能力。Li等[38]研究顯示，L-茶氨酸通過改變血液中Th2/Th1細胞因子的平衡，降低血清皮質酮水平，提升大腦中多巴胺和5-羥色胺含量從而改善大鼠免疫功能。

2.5 增強學習記憶能力，改善認知

神經遞質的變化會影響學習記憶能力，茶氨酸可通過增加大腦中神經遞質多巴胺、羥基色胺（5-TH）、甘氨酸和GABA（γ-氨基丁酸）的濃度來改善認知功能。同時，茶氨酸能刺激大腦皮層和海馬神經生長因子（NGF）的mRNA表達水平，逆轉腦和血清中皮質酮與兒茶酚胺異常水平，并在神經成熟期間期增強神經生長因子和神經遞質的合成，促進中樞神經的成熟[39-40]。此外，茶氨酸還可通過消除獲得性記憶障礙，促進腦α波的產生，緩解氧化應激來改善學習和記憶能力[41-43]。水迷宮試驗表明一定劑量的茶氨酸可縮短小鼠逃脫迷宮抵達終點的時間，減少進入盲端的錯誤次數[41]。跳臺試驗顯示，與模型組相比，經灌胃茶氨酸的大鼠具有更長的潛伏期，且呈劑量依賴性[41-43]。劉顯明等[42]在研究茶氨酸對D-半乳糖衰老模型小鼠抗衰老作用時，采用腦組織勻漿酶法測定了膽堿酯酶（AchE）和SOD的活性及丙二醛（MDA）含量。結果表明茶氨酸增強學習記憶能力的機制可能與其清除自由基、促進中樞膽堿等功能有關。

2.6 降血壓

高血壓是一種常見的現代病，它可導致人體內兒茶酚胺分泌增多，引起血管收縮，心臟負荷加重，并引發多種相關并發癥。以L-茶氨酸對人在應激條件下的血壓影響實驗表明，L-茶氨酸不僅具有減少焦慮功能，還顯著抑制了高應激反應人群血壓的升高[44]。Yokogoshi等人[45]通過自發性高血壓大鼠試驗發現，谷氨酸（2.0 g/kg）對大鼠血壓無明顯影響。相反，谷酰胺甲胺和茶氨酸（谷酰胺乙胺）則顯著降低自發性高血壓大鼠血壓。另有研究報道茶氨酸具有拮抗咖啡因增加血壓的作用，且對自測機敏性、神經過敏性沒有影響[46]。進一步研究表明，當大鼠喂飼茶氨酸后，茶氨酸可在腦中積累，同時腦中的5-羥色胺（血管收縮素）及其代謝產物5-羥基吲哚醋（5-HIAA）的含量明顯下降。與色氨酸降血壓的作用機理不同，茶氨酸是通過影響末梢神經或血管系統而起作用，而不是通過提高腦中5-羥色胺水平來實現的[47]。

2.7 抗運動性疲勞

疲勞是機體參與一定運動量之后所產生的一種客觀生理現象，根據其產生的部位分為中樞疲勞和外周疲勞。目前有關L-茶氨酸抗疲勞的可能機制有：通過血液循環進入腦組織，作用于中樞神經系統，進而發揮抗疲勞的生理活性功能[48]；提高興奮性神經遞質（谷氨酸、DA）含量、降低抑制性神經遞質（5-TH、GABA）含量及提高谷氨酸受體活性，緩解運動性疲勞[49]；L-茶氨酸可通過促進谷胱甘肽的合成，提高機體的免疫能力，間接地延緩運動性疲勞[50]。

2.8 其他

此外，茶氨酸被證實還具有抗焦慮、鎮靜、降脂減肥、抗糖尿病、降低酒精對肝臟的損傷、抑制尼古丁誘導的煙癮、改善經期綜合癥等作用（表1）。

表1 茶氨酸的其他功效及機理Table 1 The other efficacy and mechanism of theanine

3 小結與展望

目前對于茶氨酸在茶樹中的合成與分解代謝已有較為清楚的研究，但它在動物和人體內的代謝及機制還存在疑點，例如茶氨酸究竟是通過何種氨基酸轉運系統進入小腸上皮細胞中的。茶氨酸作為茶樹主要的氨基酸，在生理藥理方面的研究已成為當前熱點，其神經保護、抗抑郁、改善記憶、保護心腦血管、鎮靜等藥理功效方面仍尚有許多潛在的機制未探明，需要利用現代生物技術及生物醫學相關手段深入挖掘。茶氨酸的生物利用度高、功效廣，進一步開展臨床試驗研究將有利于解釋茶氨酸在人體的代謝及其未知的功效與機制，為茶氨酸的應用提供更充足有力的證據。隨著茶氨酸協同或輔助其他藥物功能性成分發揮藥理作用的研究不斷報道，茶氨酸在食品、醫藥等領域的實際應用變得愈加廣泛，但仍需致力于開發新型茶氨酸相關的產品。

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Metabolism in vivo and Pharmacological Mechanism of Theanine

YANG Heng，Luo Yuan，LIU Zhong-hua，HUANG Jian-an*，CAI Shu-xian*

（Hunan Agricultural University, National Engineering Center of Plant Functional Components Utilization, Changsha 410128 China）

Theanine,a kind of non-protein amino acid in tea,is one of the main flavor substances of tea.It has a wide range of pharmacological effects such as antitumor, neuroprotection, antidepressant, enhanced immunity,improve cognitive impairment, lower blood pressure, reduced exercise fatigue and so on. This article reviews the metabolism of theanine in tea and animal and its efficacy and mechanism.

S571.1

A

1009-525X（2017）01-03-10

2017-03-02

2017-03-09

國家自然科學基金項目（31471590）

陽衡（1992-），男，湖南衡陽人，在讀碩士研究生，研究方向：茶葉加工及功能成分化學。

*通訊作者：黃建安（1964- ），女，湖南沅江人，教授，主要從事茶葉生物化學與分子生物學的研究。Email:jian7513@sina.com

蔡淑嫻（1979- ），女，廣東惠州人，副教授，主要從事茶與健康方面的研究。Email:cai.s.x@163.com