孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒的近遠期臨床效果及對血清炎性因子的影響

陳秀錦, 李麗華

(1.四川簡陽市婦幼保健院兒科, 四川 簡陽 641400 2.西南醫科大學附屬醫院, 四川 瀘州 646400)

孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒的近遠期臨床效果及對血清炎性因子的影響

陳秀錦1, 李麗華2

(1.四川簡陽市婦幼保健院兒科, 四川 簡陽 641400 2.西南醫科大學附屬醫院, 四川 瀘州 646400)

目的：探討孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒的近期及遠期臨床效果，以及對血清血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)和免疫球蛋白E(IgE)水平的影響。方法：選擇合適的患兒80例，隨機分為觀察組和對照組各40例，均給予常規治療，對照組加用丙酸倍氯米松吸入氣霧劑，觀察組加用孟魯司特鈉咀嚼片，連續治療3個月，評價臨床治療效果，測定治療前后血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平。結果：觀察組患兒臨床控制21例、顯效9例、有效7例和無效3例，總有效率75.00%；對照組臨床控制13例、顯效8例、有效13例和無效6例，總有效率52.50%，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患兒咳嗽、咽痛、喉癢常見癥狀消失時間早于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，兩組患兒血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平相似，差異無統計學意義(P>0.05)；治療結束，兩組患兒血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平較治療前均改善，而觀察組改善幅度更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。治療結束后1年，觀察組患兒累積復發7例，復發率17.50%；對照組累積復發14例，復發率35.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘患兒具有較好的近期臨床治療效果，縮短患兒癥狀改善時間，減輕機體炎癥反應，降低遠期復發率。

孟魯司特鈉； 咳嗽變異性哮喘； 炎性因子

咳嗽變異性哮喘是兒童常見的慢性呼吸道疾病之一，臨床主要表現是持續或反復咳嗽，常被誤診為急性支氣管炎或上呼吸道感染，錯過最佳治療時機。目前，大約有1%的兒童患有哮喘病，咳嗽變異性哮喘約占30%，嚴重影響患兒的生長發育和生活質量[1]。咳嗽變異性哮喘的本質是哮喘，因此治療主要以藥物緩解哮喘發作為主，常用藥物有抗膽堿藥、糖皮質激素及β-受體激動劑等[2]。目前研究發現[3]，在哮喘的發病過程中白三烯起著十分重要作用，已成為診治哮喘的新靶點。孟魯司特鈉是一種新型非甾體抗炎藥物，具有抗白三烯的作用,對兒童咳嗽變異性哮喘具有較好的近期臨床效果，但是遠期效果如何，以及對炎性因子的影響，目前報道不多。本研究探討運用孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘，觀察血清炎性因子的變化及近遠期臨床療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料:經醫院醫學倫理學委員會同意，收集2014年1月至2015年9月在我院收治的咳嗽變異性哮喘患兒80例，采用簡單隨機分層，隨機分為觀察組和對照組各40例。觀察組：男22例、女18例，年齡2～12歲，平均(6.31±1.26)歲；病程1～12個月，平均(6.12±1.30)個月；病情嚴重程度：輕度12例、中度20例和重度8例。對照組：男21例、女19例，年齡2～12歲，平均(6.35±1.23)歲；病程1～12個月，平均(6.16±1.33)個月；病情嚴重程度：輕度11例、中度22例和重度7例。兩組患兒的年齡、性別構成、病程及病情相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標準:入組標準：①均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中咳嗽變異型哮喘診斷標準[4]；②入組前2周未采用白三烯受體拮抗劑或糖皮質激素治療；③對孟魯司特鈉能夠耐受；④患兒家屬知情同意，了解研究目的，配合隨訪。排除標準：①存在嚴重心、肝、腎功能障礙；②鼻后滴漏綜合癥、胃食管反流病、急性呼吸道感染、肺結核等造成的咳嗽；③其他自身免疫系統疾病；④不能配合治療及隨訪。

1.3 治療方法:兩組患兒均常規予以抗感染、解痙止咳以及運用支氣管擴張劑等治療。對照組加用丙酸倍氯米松吸入氣霧劑(山東京衛制藥有限公司，國藥準字H37022928)，50μg/次(5歲以下)、100μg/次(5～12歲)，早晚各吸入1次。觀察組加用孟魯司特鈉咀嚼片(四川大冢制藥有限公司生產，國藥準字H20064828)，4mg/次(5～12歲)，5mg/次(6～12歲)，睡前服用。兩組患兒均連續治療3個月。

1.4 臨床療效評價:①近期臨床效果評價標準：臨床控制為咳嗽癥狀完全緩解，停藥后觀察2周咳嗽不復發；顯效為咳嗽明顯緩解，僅有輕微咳嗽，或咳嗽消失，停藥后又有輕微咳嗽，但次數明顯減少；有效為咳嗽癥狀有所緩解；無效為治療2周后咳嗽減輕不明顯或加重，或停藥后咳嗽復發。總有效率=(臨床控制+顯效)/總例數×100%[4]。②近期臨床效果評價標準：記錄治療結束后1年的累積復發率。

1.5 血清炎性因子水平測定:治療前及治療結束清晨空腹采集外周靜脈血5mL，室溫條件下靜置1h，以2000r/min離心5min，分離出血清，保存在-20℃冰箱中集中待測。采用酶聯免疫吸附劑測定法(ELISA)測定患兒治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)和免疫球蛋白E(IgE)水平，試劑盒購自海南華美生化有限公司，操作程序遵照說明書進行。

1.6 統計學處理:應用SPSS17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒近期臨床治療效果比較:觀察組患兒臨床控制21例、顯效9例、有效7例和無效3例，總有效率75.00%；對照組患兒臨床控制13例、顯效8例、有效13例和無效6例，總有效率52.50%，患兒近期臨床治療總有效率比較，觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組與對照組比較，患兒的咳嗽、咽痛、喉癢等常見癥狀消失時間較早，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒常見癥狀消失時間比較(d)

2.2 兩組患兒治療前后血清炎性因子水平比較:治療前，兩組患兒血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平相近，比較差異無統計學意義(P>0.05)；經治療結束后，觀察兩組患兒血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平較治療前均得到明顯改善，而觀察組改善幅度更明顯，經比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后血清炎性因子水平比較

注：*與本組治療結束比較，P<0.05；與對照組治療前比較，P>0.05;#與本組治療前比較，P<0.05；與觀察組治療結束比較，P<0.05

2.3 兩組患兒遠期臨床治療效果比較:治療結束后1年，觀察組患兒累積復發7例，復發率17.50%；對照組患兒累積復發14例，復發率35.00%；經比較觀察組累積復發率最低，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

咳嗽變異性哮喘多發生在夜間或凌晨，其主要或唯一臨床表現為咳嗽，且常為刺激性咳嗽，遷延不愈者可發展為支氣管哮喘。研究發現[5]，白三烯可能直接參與了咳嗽變異性哮喘患兒氣道的炎癥反應，使血管通透性和氣道高反應性增加，導致支氣管痙攣等；當患兒氣道僅有高反應性，尚未出現氣道痙攣或有輕微變化，不足以引起喘息，所以臨床表現主要為持續、反復的咳嗽[6]。近年來，兒童咳嗽變異性哮喘發病率逐漸上升，選取合理藥物進行治療，對于緩解或者阻止患兒病情發展十分必要。抗組胺藥、支氣管擴張劑和吸入型糖皮質激素等是治療支氣管哮喘常用藥物，臨床研究發現[7]，應用上述藥物治療，停藥后易復發，對兒童組織、器官功能可能造成損傷。孟魯司特鈉屬于白三烯受體拮抗劑，可以控制白三烯與其受體結合，降低氣道高反應性[8]。本研究采用孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘，結果顯示其臨床總有效率75.00%，高于對照組的52.50%；并且患兒咳嗽、咽痛、喉癢常見癥狀消失時間早于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療結束對患兒進行1年隨訪，結果顯示復發率17.50%，低于對照組的35.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明孟魯司特鈉可以快速改善咳嗽變異性哮喘患兒的臨床癥狀，在停藥后也有持續作用，降低復發風險。

TNF-α是由單核-巨噬細胞分泌的促炎癥因子，在炎性細胞聚集與活化過程中起著重要的作用；IL-8是由Th1細胞分泌的趨化性細胞因子，能促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。IgE使肥大細胞和嗜酸粒細胞釋放大量的活性化學物質(如組胺)，導致速發型變態反應，引起氣道高反應性。IL-10能抑制氣道內炎性因子的產生，如動物實驗證明，增高血清IL-10水平，轉基因小鼠氣管內IgE、TNF-α等水平明顯降低，因此，IL-10是一種保護性細胞因子，具有調節細胞免疫的功能。氣道中炎性因子的積累是造成咳嗽變異性哮喘的病理表現，本研究結果顯示，治療前兩組患兒血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平相似，治療結束兩組患兒血清TNF-α、IL-8、IL-10和IgE水平較治療前均改善，而觀察組患兒改善幅度更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。結果提示孟魯司特鈉能有效改善炎性因子的合成和釋放，從而降低變應原引起氣道高反應。孟魯司特鈉為選擇性白三烯受體拮抗劑，能有效阻斷半胱氨酸白三烯和白三烯受體，從而阻止二者發揮生物活性；能協同發揮抗炎作用、抑制黏液分泌、降低氣道高反應狀態，能顯著降低血管的通透性，達到改善氣道炎癥或氣道痙攣的目的。

綜上所述，孟魯司特納治療咳嗽變異性哮喘能有效降低外周血中促炎因子水平和提高保護性細胞因子水平，降低氣道的高反應性，從而快速改善患兒的臨床癥狀，提高臨床治療效果，防止復發，是一種理想的治療藥物。

[1] 熊凡.開瑞坦聯合孟魯司特治療小兒咳嗽變異性哮喘的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(10):41～42.

[2] 殷華克.布地奈德聯合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的效果觀察[J].臨床醫學工程,2015,22(1):55～56.

[3] 蔡暢,周美茜,李玉蘋,等.支氣管哮喘患者白三烯基因多態性與抗白三烯治療的相關性研究[J].中華結核和呼吸雜志,2011,34(5):362～366.

[4] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)[J].中華兒科雜志,2016,54(3):167～181.

[5] Matsumoto H,Tabuena RP,Niimi A,et al.Cough triggers and their pathophysiology in patients with prolonged or chronic cough[J].Allergology International,2012, 61(1):123～132.

[6] 朱玲.布地奈德吸入治療兒童CVA的療效及其對患兒血清IgE的影響[J].重慶醫學,2013,42(15):1794～1795.

[7] 周世林.兩藥聯合治療小兒咳嗽變異性哮喘的療效觀察[J].臨床肺科雜志,2015,20(1):162～163.

[8] 丁濤,張士輝.孟魯司特鈉聯合布地奈德治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床療效和安全性評價[J].醫學綜述,2015,23(14):2637～2638,2641.

[9] 張靈芳,凌杰.兒童咳嗽變異性哮喘治療前后血清超敏C應蛋白白細胞介素-10和腫瘤壞死因子-α水平的變化[J].中國藥物與臨床,2014,14(5):642～643.

Short and Long-term Clinical Efficacy of Montelukast Sodium in the Treatment of Cough Variant Asthma and the Effect on Serum Inflammatory Factors in Children

CHENXiujin，etal

(JianyangMaternalandChildHealthCareCenter，SichuanJianyang641400,China)

Objective: To investigate the short and long- term clinical efficacy of montelukast sodium in the treatment of cough variant asthma and the effects on serum levels of tumor necrosis factor -α (TNF-α), interleukin-8 (IL-8), interleukin-10 (IL-10), and immune globulin E (IgE) in children. Methods: Totally 80 eligible children were selected, and randomly divided into observation group and control group, with 40 children in each group. Both groups were given conventional therapies, and beclometasone dipropionate inhalation aerosol was used additionally to the control group, while montelukast sodium chewable tablets was used additionally to the observation group, both used successively for 3 months. The clinical efficacy was assessed, and the serum levels of TNF-α, IL-8, IL-10, and IgE were determined before and after treatment. Results: In the observation group, 21 children were clinically controlled, of which 9 were responsive to the therapy excellently, 7 were responsive to the therapy, and 3 were unresponsive to the therapy，so the overall response rate was 75.00%; while in the control group, 13 children were clinically controlled, of which 8 were responsive to the therapy excellently, 13 were responsive to the therapy, and 6 were unresponsive to the therapy, so the overall response rate was 52.50%. The differences were statistically significant (P<0.05). The disappearance time of common symptoms such as cough, angina, and itching throat in the observation group were significantly shorter than those in the control group (P<0.05). Before the treatment, the serum level of TNF-α, IL-8, IL-10, and IgE were similar in two groups, the difference was statistically insignificant (P >0.05); After treatment, the serum level of TNF-α, IL-8, IL-10, and IgE were significantly improved in both groups compared with those before treatment, while the improving extents in the observation group were greater than those in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). 1 year after the treatment, totally 7 children of the observation group experienced relapse and the relapse rate was 17.50%; while totally 14 children experienced relapse and the relapse rate was 35.00%; and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion: In the treatment of cough variant asthma in children, Montelukast sodium has good short-term clinical efficacy, and can shorten the symptomatic improvement time, lighten the inflammatory reactions, and reduce the long-term relapse rate.

Montelukast sodium; Cough variant asthma; Inflammatory factor

四川省瀘州市科技計劃項目，(編號：2014-S-41(2/5))

1006-6233(2017)02-0208-04

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.02.010