妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診治進(jìn)展

李云端

【摘要】 妊娠期內(nèi)肝膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中期或晚期特發(fā)性肝臟疾病。臨床上常表現(xiàn)為皮膚瘙癢和黃疸，容易出現(xiàn)早產(chǎn)、死胎等并發(fā)癥，導(dǎo)致圍生兒羊水污染率和新生兒死亡率的升高。目前，ICP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且無(wú)有效的治療手段。本文從激素、遺傳、免疫、季節(jié)和環(huán)境因素歸納總結(jié)了ICP的發(fā)病機(jī)制，并闡述了ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)、輕度ICP和重度ICP治療方案。筆者就妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以引起婦產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)ICP的重視，進(jìn)一步加強(qiáng)防治，提高新生兒生存質(zhì)量，降低圍產(chǎn)兒死亡率。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期； 肝膽汁淤積癥； 診治

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.7.086 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）07-0158-02

妊娠期內(nèi)肝膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），又被稱為產(chǎn)科膽汁淤積癥（Obstetric cholestasis，OC）是一種發(fā)生于妊娠中、晚期的妊娠期特發(fā)的一種疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為黃疸和皮膚瘙癢，常伴有肝臟酶、膽酸等異常[1-2]。易引起羊水胎糞污染、早產(chǎn)及死胎等不良后果，從而提高圍生期剖宮產(chǎn)率[3]。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療主要是以緩解患者癥狀的經(jīng)驗(yàn)治療為主[4]。本文就ICP的可能病因、診斷和治療方法進(jìn)行如下綜述，以提高對(duì)ICP的認(rèn)識(shí)。

1 ICP病因和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

ICP的發(fā)病因素涉及激素、遺傳、季節(jié)性與環(huán)境和免疫等，同時(shí)多胎妊娠、產(chǎn)婦年齡偏大及長(zhǎng)期服用避孕藥等也會(huì)增加ICP的發(fā)病率。

1.1 激素因素

1.1.1 雌激素 ICP常發(fā)生于妊娠中晚期，而雌激素合成的高峰期也是妊娠中晚期[5]，且膽石癥及ICP在口服避孕藥和雙胎妊娠者中發(fā)病率較高[6]。以上表明，雌激素水平可能是ICP發(fā)生的誘因。目前，通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型研究表明，雌激素主要通過(guò)以下4點(diǎn)誘導(dǎo)ICP發(fā)生：（1）雌激素受體介導(dǎo)促進(jìn)了肝細(xì)胞丙氨酸和低密度脂蛋白受體的合成，進(jìn)而對(duì)膽汁代謝產(chǎn)生一定影響，最終發(fā)生膽汁淤積；（2）雌激素可抑制肝細(xì)胞Na+-牛黃膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，進(jìn)而減少Na+依賴性膽汁酸攝取，同時(shí)可抑制孕酮X受體等反式因子和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的表達(dá)，進(jìn)而影響膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)生膽汁淤積；（3）雌激素可降低Na+-K+-ATP酶的活性，導(dǎo)致注入肝細(xì)胞的膽汁量減少，造成膽汁淤積。

1.1.2 孕激素 近些年，研究表明ICP的發(fā)生受孕激素的影響較明顯，孕激素主要通過(guò)硫酸化代謝產(chǎn)物抑制BSEP的功能，進(jìn)而對(duì)膽汁酸的排泄產(chǎn)生不良影響，最終發(fā)生膽汁淤積[7]。

1.2 遺傳因素

ICP有家族性和復(fù)發(fā)性傾向，其妊娠時(shí)的復(fù)發(fā)率可達(dá)50%～60%，常在家族中的母女及姐妹間發(fā)病。研究表明，ICP的發(fā)生受多個(gè)基因影響。Savander等[8]對(duì)69例ICP患者進(jìn)行分析，通過(guò)對(duì)比無(wú)家族史和有家族史的臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)ICP患者中16%呈現(xiàn)家族性顯性遺傳特征。

1.3 季節(jié)性和環(huán)境因素

油菜和農(nóng)藥污染物中的芥子酸、飲食中的微量元素的缺乏等均可能與ICP的發(fā)生相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者血漿及血清硒濃度和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性均低于健康孕婦，但尚未發(fā)現(xiàn)兩者之間確切的因果關(guān)系。且夏季ICP的發(fā)病率低于冬季。

1.4 免疫因素

相關(guān)研究表明，ICP的發(fā)生與免疫功能的降低有關(guān)。ICP患者的T淋巴細(xì)胞群發(fā)生變化，CD4+/CD8+比值變大，且T淋巴細(xì)胞TH1和TH2型細(xì)胞因子偏向于TH1，淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率顯著降低，外周血封閉抗體水平下降，粘附因子的表達(dá)增強(qiáng)，引起免疫識(shí)別、反應(yīng)速度下降和免疫系統(tǒng)失衡，最終發(fā)生ICP[9]。

2 ICP的診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

（1）ICP的臨床首發(fā)癥狀為妊娠瘙癢或無(wú)明顯瘙癢，可能原因?yàn)槟懼俜e，膽鹽沉積于皮膚內(nèi)刺激感覺神經(jīng)末梢所致。多數(shù)產(chǎn)婦在2 d內(nèi)消失，極少數(shù)可持續(xù)到產(chǎn)后1周以上[10]。（2）少部分產(chǎn)婦存在黃疸，但癥狀輕，黃疸前后，患者常出現(xiàn)糞便顏色變淺、小便顏色加深。（3）肝臟無(wú)腫脹或輕度腫脹，且無(wú)壓痛。（4）出現(xiàn)食欲不振、脂肪泄等癥狀，無(wú)明顯嘔吐及厭油等癥狀。

2.2 病理組織學(xué)變化

ICP患者肝小葉中央?yún)^(qū)毛細(xì)膽管均存在不同程度擴(kuò)張，且膽汁充滿于管腔，微絨毛出現(xiàn)變形及水腫，少量肝細(xì)胞出現(xiàn)點(diǎn)狀壞死。合體細(xì)胞結(jié)構(gòu)增多、胎盤絨毛膽鹽沉積及絨毛水腫引起血管合體膜增厚和絨毛間腔狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤輸送、交換氧氣及營(yíng)養(yǎng)的功能下降。

2.3 分度

ICP在臨床上分為輕度和重度，但尚無(wú)一個(gè)單一指標(biāo)可用來(lái)預(yù)測(cè)。（1）輕度：以瘙癢為主要臨床癥狀，無(wú)其他明顯癥狀；CG 10.75～43.00 μmol/L，TBA 10～39 μmol/L， DB<6 μmol/L，

TB<21μmol/L，ALT<200 U/L，AST<200 U/L。（2）重度：嚴(yán)重的

皮膚瘙癢，并伴有其他不適癥狀；CG≥43 μmol/L，TBA≥40 μmol/L，

DB≥6μmol/L，TB≥21μmol/L，ALT≥200 U/L，

AST≥200 U/L[11]。

3 治療

臨床治療ICP存在兩組過(guò)激傾向：（1）確診為ICP后，出于對(duì)胎兒窘迫甚至死胎的擔(dān)憂，醫(yī)生常不管ICP病情輕重，均采用剖宮產(chǎn)終止妊娠；（2）確診為ICP后，盲目采用期待療法，以B超、臍血流檢測(cè)結(jié)果為依據(jù)，進(jìn)行陰道試產(chǎn)，但一旦產(chǎn)婦出現(xiàn)縮宮，則會(huì)加重胎兒缺氧，導(dǎo)致新生兒窒息，甚至圍產(chǎn)兒死亡[12]。ICP產(chǎn)科處理是以改善妊娠結(jié)果為目的，因此，對(duì)ICP產(chǎn)婦要盡可能早的進(jìn)行早期診斷及加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，先以藥物治療為主，同時(shí)以患者病情為依據(jù)，適時(shí)選擇終止妊娠。故在產(chǎn)前進(jìn)行分度診斷的基礎(chǔ)上，制定合理的臨床治療方案，以避免處理的盲目性，顯得十分重要[13]。

3.1 輕型ICP

產(chǎn)婦病程在37周以內(nèi)主要以門診治療為主，包括口服藥物和加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)[14]。（1）定期監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)管理：囑咐產(chǎn)婦每天數(shù)胎動(dòng)；進(jìn)行1周1次的無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)（NST）；復(fù)查肝膽酸和肝功能；在B超檢測(cè)下，進(jìn)行臍動(dòng)脈血流檢查和胎兒生物物理評(píng)分。（2）藥物治療：治療ICP的首選藥物為腺苷蛋氨酸，該藥物可對(duì)雌激素代謝產(chǎn)物進(jìn)行滅火，進(jìn)而提高酶的活性，增加膜的通透性，阻止因雌激素升高導(dǎo)致的膽汁淤積，對(duì)雌激素敏感者的肝臟具有顯著的保護(hù)作用，最終起到緩解病情惡化[15]。同時(shí)有研究表明，熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療ICP，可顯著緩解皮膚瘙癢、降低產(chǎn)婦血中轉(zhuǎn)氨酶及膽酸的濃度，同時(shí)降低早產(chǎn)率。具體療法如下：熊去氧膽酸250 mg，4次/d；S-腺苷蛋氨酸1000 mg，1次/d，口服。（3）終止妊娠：根據(jù)產(chǎn)婦病情，輕度ICP觀察至妊娠足月，在監(jiān)護(hù)下可進(jìn)行陰道試產(chǎn)。若超過(guò)預(yù)產(chǎn)期，尚未臨產(chǎn)者，可考慮人工誘發(fā)宮縮，同時(shí)進(jìn)行縮宮素激惹試驗(yàn)（OCT）。在第二產(chǎn)程中，切開會(huì)陰，避免陰道助產(chǎn)，若有異樣，需及時(shí)進(jìn)行剖宮產(chǎn)，以結(jié)束分娩[16]。

3.2 重型ICP

膽紅素的升高對(duì)胎兒危害最大，其次為轉(zhuǎn)氨酶的升高，而肝膽酸的敏感性較高，但其影響較小[17]。患者確診為重度ICP后，立即進(jìn)行住院治療，同時(shí)密切監(jiān)護(hù)，并于36周左右行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。對(duì)于重度ICP產(chǎn)婦，一般遵循以下治療規(guī)則：（1）一般處理。延長(zhǎng)產(chǎn)婦孕周的同時(shí)，需預(yù)防死胎發(fā)生，并權(quán)衡早產(chǎn)對(duì)新生兒的影響。需加強(qiáng)日常監(jiān)護(hù)，行無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)（NST）、檢查臍動(dòng)脈血流、檢測(cè)胎動(dòng)及宮縮、定期復(fù)查肝功能和肝膽酸[18]。（2）規(guī)范治療。褪黃和保肝是藥物治療的主要目標(biāo)；終止妊娠前3 d，給予維生素K1肌注，因?yàn)镮CP患者膽汁中的膽鹽分泌量較少，維生素K1吸收降低，導(dǎo)致肝臟合成的凝血因子減少，產(chǎn)婦產(chǎn)后出血增多；重度ICP入院時(shí)尚未足月，在34周前可給予地塞米松，以促進(jìn)胎兒肺部發(fā)育，降低新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率。（3） 終止妊娠。重度ICP胎兒對(duì)宮縮引起的缺氧環(huán)境耐受能力較差，故為防發(fā)生意外，在抑制縮宮效果較差時(shí)，應(yīng)及時(shí)終止妊娠[19]。相關(guān)研究表明，孕周達(dá)37周以后，出現(xiàn)胎兒窘迫、死胎、新生兒窒息及死胎率均顯著增加，且圍生兒預(yù)后無(wú)顯著改善，因此，若無(wú)宮縮且胎兒正常，在36周前后行剖宮產(chǎn)術(shù)[20]。

綜上所述，ICP是多種因素聯(lián)合導(dǎo)致的結(jié)果，病因復(fù)雜，尚無(wú)一個(gè)單獨(dú)病因可完全解釋其發(fā)病機(jī)理。雌激素水平在妊娠晚期升高，可能是由上述一種或多種因素引起膽汁分泌異常，導(dǎo)致敏感個(gè)體出現(xiàn)膽汁淤積。ICP的診斷和治療已建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，但治療效果仍欠佳。ICP嚴(yán)重威脅胎兒生命安全，對(duì)ICP發(fā)病機(jī)理的深入研究，積極探討有效的治療方法，進(jìn)一步發(fā)展和完善ICP的臨床藥物試驗(yàn)，尋求更加安全有效的治療方法，以期為提高圍生兒生存率。

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（收稿日期：2016-11-08）